196170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(1,3-dioxo-1,3-propán-diil)-diimino]-bisz-benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 nyerhetők, és a következő fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkeznek: olvadáspont: 206-209 °C (monohidrát), IR (KBr, cm'1): 2300-3300, 1680, NMR (DMSO-d*, delta): 11,9 (1H, s, -CONH-), 11,8 (1H, s, -CONH-), 8,8-6,0 (m, aromás H), 3,8 (1H, s, -NCH3). Az (Io) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő, A reakcióvázlatban szereplő bármely vegyidet szabad karboxilcsoportja vagy szabad aminocsoportja a megfelelő reakcióképes származék formájában is lehet jelen. Ha az (I) általános képletű vegyidet R3 és/vagy R3 ’ helyettesítője karboxdcsoport, a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük az üyen vegyület bázisokkal alkotott sójának előállítását is. Ilyen sók például az alkálifémekkel alkotott sók, így például a nátrium-, kálium stb. sók, az alkáliföldfémsók, így például a kálcium-, magnézium- stb. sók, más fémek, például az alumínium sói, a szerves aminokkal alkotott sók, például etanol-aminnal, dietanol-aminnal, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal, N-rnetil-piperazinnal, N-hidroxí-etil-píperazinnal és aminosavakkal, például lizinnel, argininnel, ornitinnel, hisztidinnel stb. alkotott sók. Ezek a sók a megfelelő szabad karbonsavnak a megfelelő bázissal való reagáltatásával nyerhetők. • Ha az R3 helyettesítőként karboxücsoportot tartalmazó (I) vagy (I’) általános képletű vegyület valamely tulajdonsága, például oldhatósága stabilitása, felszívódása stb. nem kielégítő, módosított, jobb tulajdonságokkal rendelkező vegyület állítható elő az eredeti vegyület karboxilcsoportjának valamilyen gyógyászati célra alkalmas származékká való alakításával (például bioprekurzor). Az ilyen vegyület beadás után a szervezetben visszaalakul az eredeti karboxilcsoportot tartalmazó vegyületté. Ilyen vegyületek például azok, amelyek R3 helyettesítőként gyógyászati célra alkalmas, fiziológiás körülmények között hidrolizáíható észtereket tartalmaznak. Ilyen észterek például a metil-észter, az etil-észter, az izopropil-észter, a terc-butil-észter, az acetoxi-metil-észter, az l-(etoxi-karbonil-oxí)-etd-észter, a pivaloü-oxí-metd-észter, a ftálidd-észter, az 5-indanil-észter, a 2-(3-ftálidilidén)-etil-észter, az (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil-észter stb. Az (I) és (E) általános képletű vegyületek hialuronidáz-gátló, allergia ellenes és fekély ellenes hatásúnak bizonyultak, és ennek megfelelően hasznos gyógyszerek. Előnyösek azok az (I), illetve (E) általános képletű vegyületek, amelyekben mind A, mind B jelentése hidrogénatomtól eltérő. Ugyancsak előnyösek azok a vegyületek, amelyekben az R3 helyettesítők a karbamoil csoporthoz képest orto-helyzetben kapcsolódnak. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös jellemzője az is, hogy kevéssé toxikusak. Például, az (lm) képletű és az (Ik) általános képletű vfegyöletek allergia ellenes hatásúak. Megfigyeltük, hogy ezek a vegyületek a szervezetben a szabad karbonsavat tartalrhazó anyavegyületekké alakulnak, azonban az (lm) képletű és az (Ik) általános képletű vegyületek egyes esetekben oldhatóságukban, stabilitásukban és felszívódásukban felülmúlják az anyavegyületeket, és ennek megfelelően kiváló hatásúak. A szükséges dózis az ismertetett alkalmazásmód esetén természetesen az adott esetekben alkalmazott vegyülettől, az adagolás módjától, és a kívánt kezeléstől függően változó. Azonban általában megfelelő eredményt érünk el 1-6 mg/testtömeg kg dózis adagolásával, amelyet célszerűen napi 2—4 adagban vagy elnyújtottan szabaddá váló készítmény formájában adunk be. * A találmány szerinti készítmény megelőző és/vagy terápiás célra a szokásos gyógyászati készítmények formájában alkalmazható. A készítmények hatóanyagként a találmány szerint előállított vegyületet tartalmazzák, gyógyászati célra alkalmas hordozóés/vagy segédanyagokkal elkeverve. Alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat, amelyek orális, parenterális vagy külsőleges alkalmazásra megfelelőek. A gyógyászati készítmények lehetnek szüárd formájúak, például kapszulák, tabletták, cukorral bevont tabletták, kenőcsök, kúpok stb. vagy folyékony formájúak, például oldatok, szuszpenziók, emulziók stb. Segédanyagokként a készítmények stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, puffereket és más szokásos adalékanyagokat tartalmazhatnak, A továbbiakban a találmányt példákban és vizsgálati példákban mutatjuk be közelebbről. A következő kísérletekben a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálathoz Merck Art 5735 jelölésű, az oszlopkromatográfiás vizsgálatokhoz Merck Art 7734 jelölésű szilikagélt alkalmazunk. 1. Példa 2,2’-[(l ,3-dioxo-l ,3-propándiil)-diimino-biszbenzoesav előállítása [01. vegyület] 3,48 g, 21,7 mmól díetil-malonátot és 6,0 g, 43,7 mmól antraniísavat 120 ml száraz xilolban 40 órán át visszafolyatás mellett forralunk. A kicsapódó kristályokat a még forró reakcíóelegyből kiszűrjük, majd acetonnal mossuk. Ilymódon 83,2%-os hozammal 6,19 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, kristályos anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 254-258 °C. 2. Példa 4,4’-dinitro-2,2’-[(l ,3-dioxo-l ,3-propándiil)-diiminoj-biszbenzoesav előállítása [06. vegyület] 5,0 g 26,6 mmól 4-nitro-antranilsavat 130 ml száraz dioxánban oldunk. A kapott oldathoz szobahőmérsékleten hozzácsöpögtetjük 1,45 g maloníl-diklorid 5 ml száraz dioxánban készült oldatát. A kapott elegyet éjszakán át keverjük, majd a kicsapódott kristályokat kiszűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk. Ilymódon 89,8%-os hozammal 2,58 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 269—270,5 °C. 3. Példa 4-klór-2,2’-[( 1,3-díoxo-1,3-propándiil)-dümino]-biszbenzoesav előállítása [09. vegyület] 1,824 g, 13,3 mmól antranilsav 65 ml száraz dioxánban készült oldatához szobahőmérsékleten hóz-196.; 70 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
