196170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(1,3-dioxo-1,3-propán-diil)-diimino]-bisz-benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 zácsöpögtetjük 1,001 g, 0,851 ml, 6,65 mmól etil-malonil-klorid 2,5 ml száraz dioxánban készült oldatát. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 50 X-on keverjük. A reagáltatás befejeztével a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, és az antranilsav eltávolítására 1 n hidrogén-kloriddal mossuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldatról az etil-acetátot vákuumban lepároljuk. A visszamaradó sárga olajat szilikagél oszlopon, eluensként 1% ecetsav tartalmú etil-acetát—benzol 1:1 arányú elegyét alkalmazva, tisztítjuk. Az oszlopról a harmadik, halványsárga olaj formájában lejövő 0-etil-malonil-amino-benzoesav tartalmú frakciót gyűjtjük össze. Az olajat etil-acetáttal kezeljük, mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 43%-os hozammal 721 mg O-etil-malonil-aminobenzoesav köztiterméket nyerünk halványsárga szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 103—104 °C. 500 mg, 1,99 mmól fent kapott köztiterméket és 341 mg, 1,99 mmól 4-klór-antranilsavat 13 ml xilolban 14 órán át visszafolyatás mellett forralunk. A kiváló csapadékot még forrón kiszűrjük, és acetonnal mossuk. Hymodon 64,5%-os hozammal 483 mg cím szerinti terméket nyerünk fehér kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 259—261 °C. 4. Példa 2,2’-[(l ,3-dioxo-2-fenil-metilén-1,3-propándiil)-diiminoj-biszbenzoesav előállítása [11. vegyület] 1,0 g 2,2’-[(l,3-dioxo-l,3-propán-diil)-diimino]-biszbenzoesav és 0,46 g, 1,5 mólekvivalens benzaldehid elegyét vísszafolyás mellett 8 ml száraz píridínben 16 órán át forraljuk. A piridin eltávolítása után az elegyhez vizet adunk, majd jéghűtés mellett 10%-os vizes ammóniával meglúgosítjuk, és a vizes fázist éterrel mossuk. A vizes fázist 1 n hidrogén-klorid-oldattal píl=2 értékre savanyítjuk, és a kicsapódó kristályokat szűréssel összegyűjtjük. A kristályokat vízzel mossuk, majd tetrahidrofuránban oldjuk, szilikagéloszlopon abszorbeáltatjuk, és a kívánt vegyületet 1% ecetsav tartalmú 1:1 arányú etii-acetát-benzol eleggyel eluáljuk. Az eluálás kezdetén lejövő szennyezéseket eltávolítjuk, majd az eluátumból az oldószer eltávolításával a kívánt vegyületet tartalmazó folyadékot nyerünk. A visszamaradó anyaghoz vizet adva kristályok válnak ki, a kristályokat szűrőn gyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ilymódon 51%-os hozammal 0,686 g cím szerinti vegyül etet nyerünk. A kapott vegyületet metanol—víz elegyből átkristályosítva 0,507 g halványsárga kristályos monohídrátot nyerünk (a kristály). A kristályok szárítását 100 °C hőmérsékleten 128,9 Pa nyomáson 15 órán át végezzük. A kapott termék olvadáspontja 195—196 °C. Elemzési eredmények a C2tiHliN206.H20 képlet alapján: 1 számított: C: 64,28, H: 4,50, N: 6,25%, talált: C: 64,23, H: 4,50, N: 6,25%. Rp 0,53 [Etil-acetát—benzol= 1:1 (1% ecetsavtartalmu)]. ÍR (KBr, cm’1): 3500 (-CONH-), 2300-3300 (-COOH); 1680 (-CONH-) ( 1. ábra). 1 H-NMRfDMSO-d*, 5): 12,00 (s, 1H, -CONH-), 11.7 (s, 1H, -CONH-), 8,7-7,1 (m, aromás hidrogén) (2. ábra, az oldószer: CDCI3 :DMSO-d4= 3:1). MS (m/e): 412 (M+-18). Az átkristályosítást metanol, víz elegy helyett metanolból végezve 1/2 hidrát kristályokat (b kristály) kapunk. A kapott termék olvadáspontja: 195—196 Elemzési eredmények a C24Hi &N206.1/2H20 képlet alapján: számított: C: 65,60, H: 4,32, N: 6,38%, talált: C: 65,44, H: 4,47, N: 6.39%. Másik kísérletben az oszlopról lejövő eluátumból az oldószert eltávolítjuk, a kristályokat vízben kicsapjuk. majd metanolból átkristályosítjuk. Ezután a kristályokat metanol-víz elegyből mégegyszer átkristályosítva 247—249 °C olvadáspontú kristályokat nyerünk (c kristály). Elemzési eredmények a C2 4Hf gN2 06 .H2 O képlet alapján: számított: C: 64,28, H: 4,50, N: 6,25%, talált: C: 64,28, H: 4,36, N; 6,45%. IR (KBr, cm'1): 3500 (-CONH-), 2300-3300 (COOH), 1680 (-CONH-) (3. ábra). 1H-NMR (DMSO-d6, 5): 12,00 (s, 1H, CONH-), 11.7 (s, 1H, -CONH-), 8,7-7,1 (m, aromás hidrogén), (4. ábra, az oldószer: CDC13 :DMSO-d6= 3:1). 5. Példa 2,2’-[(l ,3-dioxo-2-fenil-metilén-l ,3-propán-díil)--diimino ]-bíszbenzoesav-dietil-észter előállítása [14. vegyület] 1.0 g, 2,5 mmól 2,2’-[(l,3-dioxo-l,3-propán-diil)-diímino]-biszbenzoát-díetil-észtert és 400 mg, 3,76 mmól benzaldehidet 8 ml száraz piridinben visszafogás mellett 24 órán át forralunk. A piridin eltávolítása után visszamaradó anyaghoz 20 ml vizet adunk, majd az elegyet jéghűtés mellett 10%-os hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. A kapott savas oldatot kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároliuk. 1,332 g barna olajat kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatografiás eljárással tisztítunk. Eluensként először benzolt, majd benzol.-éter 97:3 arányú elegyét alkalmazzuk. Az eluátumból az oldószert eltávolítva a kívánt vegyületet nyerjük, amelyet n-hexánból kristályosítunk. Ilymódon 31%-os hozammal 384 mg cím szerinti terméket nyerünk, fehér, kristályos anyag formájában. A kapott kristályokat metanol, víz elegybó'l átkristályosítva 280 mg terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 139—140 °C. Rp 0,39 [benzol—éter=95:5], IR (KBr, cm’1): 3250 (-CONH-), 1700 (-COOEt), 1680 (-CONH-), ‘H-NMR (DMS0-d6, ő): 11,91 (s, 1H, CONH), 11,38 (s, 1H, CONH) 3,94-4,54 (qq, 4H, CH2CH3), 1,13-1,48 (tt, 6H, -CH2CH3), 6,90-8,90 (m, aromás hidrogén), MS (m/e): 486 (M+). 6. Példa 2,2’-[[2-(3,4-dimetoxi)-fenil-metilén-l,3-dioxo-1,3-propándiil]-diimino]-biszbenzoesav előállítása [20. vegyület] 1.0 g, 2,92 mmól 2,2’-[(l,3-dioxo-l,3-propán-dill)-196,170 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
