196170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(1,3-dioxo-1,3-propán-diil)-diimino]-bisz-benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196,170 dául szulfátok stb., a szerves savakkal alkotott észterek, mint a metánszulfonsav-észter, toluolszulfonsav-észter stb., az alkálifémsók és a diazovegyületek. A metanol reakcióképes származékai a (2) általános képlettel jellemezhetők. A képletben X és Y egyike hidrogénatom, a másik reakcióképes csoport vagy X és Y együtt =N2 csoportot alkotnak. Reakcióképes csoporton olyan csoportot értünk, amelyik a reakció során könnyen kilép. Ha az (II) általános képletű vegyületet karbonsav formájában reagáltatjuk metanollal, a reagáltatást előnyösen kondenzálószer jelenlétében végezzük. Alkalmas kondenzálószerek például az N,N’-dieiktohexil-karbodiimid, az N-ciklohexil-N’-morfolíno-etil-karbodiimid, az N,N’-diizoptopil-karbodiimid, az N-etil-benzizoxazolium sók, a 2-klór-1-metil-piridinium só, az N.N’-karbonil-diimidazol, a foszfor-trikiorid, a foszfor-oxi-klorid stb. Ha a (2) általános képletű vegyület reakcióképes X vagy Y csoportja valamely savmaradék, a reagáltatást előnyösen bázis jelenlétében végezzük, bázisként például szervetlen bázist, így nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot stb., vagy szerves bázist, így trietil-amint, piridint stb. alkalmazunk. A reagáltatást általában oldószeres közegben végezzük, Oldószerként használhatunk például dioxánt, metilén-kloridot, tetrahidrofuránt, dimetil-formamidot, piridint, benzolt, toluolt, xilolt stb. Ebben a reakcióban az alkalmas (II) képletű vegyületet vagy reakcióképes karboxilszármazékát, a metilezőszert és a reakciókörülményeket a reagenseknek megfelelően választjuk meg. Például ha (II) képletű vegyületként a karbonsavat alkalmazzuk, előnyösen olyan CH3-Xi általános képletű vegyületet választunk, amelyben Xi jelentése halogénatom, előnyösen jódatom. Ebben az esetben a reagáltatást előnyösen bázis jelenlétében, például alkálifém-karbonát jelenlétében végezzük. Ugyancsak előnyös ha a reagáltatást Xj klóratom jelentése esetén jodid, például nátrium-jodid jelenlétében végezzük. Ha az (II) képletű vegyület reakcióképes származékaként az (Va) általános képletű vegyületet használjuk, előnyösen olyan CH3- -OXj általános képletű vegyületet választunk metilezőszerként, amelyben X2 jelentése alkálifém, előnyösen lítium, nátrium vagy kálium. Az (lm) képletű ismert vegyületet például (In) képletű vegyület vagy fémsójának benzaldehiddel való reagáltatásával állítjuk elő. Ezt a reakciót az i) eljárásban ismertetett módon hajtjuk végre. Az (In) képletű vegyület fémsóját például az (In) képletű vegyület alkálifém-alkoxiddal való reagáltatásával nyerjük. Ha az (In) képletű vegyületet alkálifém-sóvá való alakítás nélkül használjuk, a reagáltatást bázis vagy Lewis-sav jelenlétében hajtjuk végre. A szokásosan alkalmazott szerves vagy szervetlen bázisokat, például piridint, pikolint, piperidint, morfolint stb. alkalmaztuk. Lewis-savként bór-trifluorid-éterátot, titán-tetrakloridot, cirkónium-tetrakloridot, alumínlurn-trikloridot, ón-tetrákloridot, cink-dikloridot stb. alkalmazunk. A reagáltatást szokásosan oldószeres közegben végezzük. Alkalmas oldószerek például a xilol, toluol, dioxán, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid stb. és bármely folyékony bázis. A reagáltatást áltnlá-' ban melegítéssel végezzük. Azt' észleltük, hogy némely (I) általános képletű vegyület, azaz az (Io) általános képletű vegyületek — 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a képletben R’ jelentése fènil-, 2-tienil-, 3-tienil- vagy 1 metil-3-pirrolil-csoport - olvadáspontja jelentősen változó még akkor is, ha a kristályokat megfelelő tisztítás után nyerjük ki. Minthogy az olvadáspont változása nem jár együtt a tisztaság változásával, nyilvánvaló, hogy a változás nem a kérdéses vegyület bomlásival kapcsolatos. Az olvadáspont ilyen szélsőséges változékonysága kényelmetlen, mivel ha a vegyületet szilárd készítménnyé, például tablettává, porrá, granulátummá stb. alakítjuk, kedvezőtlen hatással van a készítmény stabilitására és egységességére. Az eltérő olvadáspontok alapos tanulmányozása és ennek megelőzésére szolgáló módszer keresése után arra a felismerésre jutottunk, hogy az ilyen olvadáspontbeli eltéréseket mutató vegyületek egy alacsonyabb olvadáspontú formában (instabil forma) és egy magasabb olvadáspontú formában (stabil forma) lehetnek jelen. Az alacsonyabb olvadáspontú forma a magasabb olvadáspontú formára alakítható, súrlódási erők hatása révén. Ilyen kezelések közé tartozik például a porcelán mozsárban történő szétdörzsölés vagy agyagtányéron való szétdörzsölés vagy szitán való átpréselés, tablettává préselés, mixerben való rázás, őrlés. A kapott magasabb olvadáspontú forma önmagától nem alakul az alacsonyabb olvadáspontú formává. A magasabb olvadáspontú forma nem okoz problémát a szilárd készítmények, például porok, granulumok, tabletták stb. előállítása során, és stabil készítménnyé alakítható. Az (Io) általános képletű vegyületek alacsonyabb olvadáspontú formája a következőképpen jellemezhető. Az olyan (Io) általános képletű vegyületek, amelyekben R’ jelentése fenilcsoport [a továbbiakban (tí)] az alacsonyabb olvadáspontú formájukban az (Iq) képletű vegyületet tetszés szerinti formájából metanol—víz rendszerből történő átkristályosítással nyerhetők és a következő fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkeznek: olvadáspont: 195—196 °C (monohidrát), IR (KBr, cm'1): 3500, 2300-3300, 1680, NMR (DMSO-dg, delta): 12,00 (1H, s. -CONH-), 11,7 (1H, s, -CONH-), 8,7-7,1 (m, aromás IÍ). Azok az (Io) általános képletű vegyületek, amelyekben R’ jelentése 2-tienil-csoport [a továbbiakban (1“)) alacsonyabb olvadáspontú formájukban az (I®) tetszés szerinti formájának metanol-víz rendszerből történő átkristályosításával nyerhetők és a következő fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkeznek: olvadáspont: 213—215 °C (monohidrát), IR(KBr, cm'1): 3450, 2300-3300, 1680, NMR (DMSO-d6, delta): 12,0 (2H, s, -CONH-), 8,7-7,0 (m, aromás H). Azok az (Io) általános képletű vegyületek, amelyekben R’ jelentése 3-tienil-csoport [a továbbiakban (Tp)] alacsonyabb olvadáspontú formájukban az (l5) kepletü vegyület tetszés szerinti formájának metánol-víz rendszerből történő átkristályosításával nyerhetők és a következő fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkeznek: olvadáspont: 210-212 °C (monohidrát), IR (KBr, cm'1): 3450, 2300-3300, 1680, NMR (DMSO-dg, delta): 12,0 (1H, s, -CONH-), 11,8 (1H, s, -CONH), 8,7-7,1 (m, aromás H). Azok az (Io) általános képletű vegyületek, amelyekben R’jelentése l-metil-2-pirrolil-csoport [a továbbiakban Æ*)] alacsonyabb olvadáspontú formájukban az (Iq) képletű vegyület tetszés szerinti formájának metanol-víz rendszerből való átkristályosításával 6
