196170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(1,3-dioxo-1,3-propán-diil)-diimino]-bisz-benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 annak reakcióképes hidroxilszármazékával való reagáltatásával. Az (II) képletű vegyületek reakciőképes karboxilszármazékai közé tartoznak a savhalogenidek, savanhidridek, aktíváit észterek és aktivált amidok. A savhalogenidek közül leggyakrabban a savkloridokat alkalmazzuk. Az alkalmazott savanhidridek például szimmetrikus anhidridek, az amido rész ímídálásával képezett (Va) általános képletű intramolekuláris gyűrűs anhidrid és vegyes anhidridek, például dialkil-foszforsavak vegyes anhidridjei, dialkil-foszforossav vegyes anhidridjei (dialkil-foszforossav vegyes anhidridjei), alkilkarbonsavak vegyes anhidridjei, alifás karbonsavak, például pivalinsav, triklór-ecetsav, vegyes anhidridjei stb. Az alkalmazott aktivált észterek például a ciano-metil-észter, a p-nitro-fenil-észter, N-hidroxi-szukcinimiddel alkotott észter stb. Az alkalmazott aktivált amidok közé tartoznak például az imidazollal, a dimetil-imidazollal és a triazollal reagáltatott amidok. Az R-OH általános képletű vegyület reakcióképes hidroxilszármazékai közé tartózná például a halogenidek, a szervetlen savakkal alkotott észterek, például szulfát-észterek, a szerves savakkal alkotott észterek, például a metánszulfonsav-észter, toluolszulfonsav-észter stb., alkálifémsók és diazovegyületek. A reakcióképes hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetőek, ahol Ra jelentése R csoportból egy az a-szénatomhoz kapcsolódó hidrogén eltávolításával kapott csoport, X és Y egyikének jelentése hidrogénatom, a másik reakcióképes csoport vagy X és Y együtt =N2 csoportot képeznek. Reakcióképes csoporton olyan csoportot értünk, amely a reakció során könnyen leválik a vegyületről. Ha a (II) képletű vegyületet karbonsav formájában alkalmazzuk, a reakciót eló'nyösen kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas kondenzálószerek például a N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiimid, N,N’-diizopropil-karbodiimid, N-etil-benzizoxazolium-sók, 2-klór-l-metil-piridinium-só, N,N’-karbonil-diimidazol, foszfor-triklorid, foszfor-oxi-klorid stb. Egyes esetekben a reakciót célszerű lúg jelenlétében végrehajtani. A reagáltatást általában oldószeres közegben végezzük. Alkalmas oldószerek például a díoxán, a metilén-klorid, a tetrahidrofurán, a dimetil-formamid, a piridin, a benzol, a toluol, a xÚol stb. Az (II) képletű vegyület megfelelő reakcióképes karboxilszármazékát az R-OH képletű vegyület reakcióképes hidroxilszármazékát, a kondenzálószert, a bázist, az oldószert stb. a kívánt (Ik) általános képletű vegyület R helyettesítőjének megfelelően választhatjuk meg. Például ha az R csoport jelentése etil-, propil-, ízopropilcsoport stb., az (II) képletű vegyületet előnyösen R-Xi általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, "amelyben Xj jelentése halogénatom, előnyösen jódatom. A reagáltatást kálium vagy nátrium-karbonát jelenlétében végezzük. Ha az R csoport 3- -ftálidil-, 2-(3-ftalidilidén)-etil-, pivaloil-oxi-metil-, l-(2-etoxi-karbonil-oxi)-etil-, (5-metil-2-oxo-l ,3-dioxol-4-il)-metil-csoport stb., az (II) képletű vegyületet az R-Xj általános képletű vegyülettel - ahol Xi ' jelentése halogénatom — előnyösen szerves tercier amin, például trietil-amin bázis jelenlétében reagáltatjuk. Azokban az esetekben, amikor X2 jelentése klóratom, a reagáltatást előnyösen valamely jodid, például nátriumjoaid jelenlétében hajtjuk végre. Ha az R csoport jelentése izopropil-, tercier-butil-, az (II) képletfi vegyület reakcióképes származékaként előnyösen az (Va) képletű vegyületet alkalmazzuk, amelyet előnyösen R-X2 általános képletű vegyülettel - ahol X3 jelentése alkálifématom, előnyösen lítium-, nátriumvagy káliumatom - reagáltatunk. iv) eljárás Az (Ih) általános képletű vegyületeket az (lg) általános képletű vegyületek 1-4 szénatomos alkilezőszerrel való reagáltatásával nyerjük. Az 1 —4 szénatomos alkiksoport bevitele szokásos eljárással 1—4 szénatomos alkilezőszer, például metil-klorid, metil-jodid, etil-bromid stb. alkalmazásával hajtható végre. Ezt a reakciót előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre. Ha az (lg) általános képletű vegyületnek könnyen alkilezhető csoportja, például karboxilcsoportja van, ez a csoport a reagáltatás során esetenként alkileződhet 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, az ilyen esetek is a találmány oltalmi körébe tartóznák. Az (lg) általános képletű vegyületeket az a) és i)—iv) eljárások szerint állítjuk elő, amelyeket az előzőekben ismertettünk (R^ jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport). v) eljárás Az (Ij) általános képletű vegyületeket az (li) általános képletű vegyületeknek 1—4 szénatomos alkilezőszerrel való reagáltatásával nyerjük. Ezt az eljárást a v) eljáráshoz hasonlóan hajtjuk végre. A reakció során előnyösen alkalmazható bázisok közé tartoznak az erős bázisok, például a nátrium-hidríd, a nátrium-amid, a nátrium-alkoxid stb. Az (Ii) általános képletű vegyületeket az a) és i)—iv) eljárások szerint állítjuk elő. Az (Ii) általános képletben R1 jelentése pínoiii- vagy indolilcsoport. Az (lm) képletű ismert vegyületeket például az (U) képletű vegyületek vagy reakcióképes karboxilszármazékuk metilezőszerrel való reagáltatásával állítjuk elő. Ezt a reakciót az iii) eljáráshoz hasonlóan hajtjuk végre. Az (II) képletű vegyületek reakcióképes karboxilszármazékai közé tartoznak a sav-halogenidek, savanhidridek, aktivált észterek és aktivált amidok. A sav-halogenidek közül leggyakrabban a sav-kloridokat alkalmazzuk. A megfelelő savanhidridek közé tartoznak például a szimmetrikus anhidridek, az amido egység imidálásával kapott intramolekuláris gyűrűs anhidrid, azaz az (Va) általános képletű vegyület, és a vegyes anhidridek, például a dialkil-foszforsav vegyes anhidridek, például a dialkil-foszforsav vegyes anhidridek, dialkil-foszforossav vegyes anhidridek, alkil-karbonsav vegyes anhidridek, alifás karbonsavak, így pivalinsav, triklór-ecetsav vegyes anhidridjei stb. Az alkalmas aktivált észterek közé tartoznak a ciano-metil-észter, a p-nitro-fenil-észter, a N-hidroxi-szukcinímid észter, a trimetil-szilil-észter stb. Az alkalmas aktivált amidok közé tartoznak például az imidazollal, a dimetil-imidazollal vagy triazollal reagáltatott amidok. Metilező szerként metanolt és annak reakcióképes hidroxilszármazékait alkalmazzuk. A metanol reakcióképes hidroxilszármazékai közé tartoznak a halogenidek, a szervetlen savakkal alkotott észterek, pél-196,170 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
