196170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(1,3-dioxo-1,3-propán-diil)-diimino]-bisz-benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 formájában alkalmazzuk, előnyös, ha a reagáltatást kondenzálószer jelenlétében végezzük. Kondenzálószerként például N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiimidet, N,N’-diizopropil-karbodiimidet, N-etil-benziloxazólium-sókat, 2-klór-l-metil-piridinium-sót, N,N’-karbonil-diimldazolt, foszfor-trikloridot, foszfor-oxi-kloridot stb. alkalmazunk, A reagáltatást általában oldószeres közegben végezzük. Oldószerként például dioxánt, metiléri-kloridot, tetrahidrofuránt, dimetil-formamidot, piridint, benzolt, toluolt, xilolt stb. használunk. Az eljárás egy előnyös végrehajtási módja a következő: Valamely (III) általános képletű vegyület dietil-észterét és két mólekvivalens (IV) általános képletű vegyületet száraz xílolban 20-48 órán át vísszafolyatás mellett forralunk. Az esetleg képződő kristályokat (ha R3=€OOH) kiszűijük, ha pedig nincs kristályképződés, az oldószert ledesztilláljuk. Más megoldás szerint a (IV) általános képletű vegyületet száraz dioxánban oldjuk és a (III) általános képletű vegyület kloridját 1:2,66 mólekvivalens arányban hozzácsöpögtetjük. Az elegyet éjszakán át keverjük. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek ismert, kereskedelmi forgalomban kapható vegyületek, vagy az ismert vegyületekéhez hasonló módon előállíthatok. Az (Id) általános képletű vegyületeket például valamely (Ic) általános képletű vegyületnek vagy fémsójának valamely (II) általános képletű vegyülettel végzett reagáltatásávaí állítjuk elő. Az (Ic) általános képletű vegyületek fémsóit az (Ic) általános képletű vegyületnek alkálifém-alkoxiddal való reagáltatásávaí állítjuk elő. Ha az (Ic) általános képletű vegyületet fémsó formára való alakítás nélkül visszük a reakcióba, a reagáltatást bázis vagy Lewis-sav jelenlétében végezzük. A reagáltatást szokásos szerves vagy szervetlen bázisok, például piridin, pikolin, piperidin, morfolin stb. jelenlétében végezhetjük. Lewis-savként bór-trifluorid éterátot, titán-tetrakloridot, cirkónium-tetrakloridot, alumínium-trikloridot, ón-tetrakloridot, cink-dikloridot stb. alkalmazunk. A reagáltatást általában oldószerben végezzük. Megfelelő oldószerek például a xilol, toluol, dioxán, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid stb., valamint bármely folyékony bázis. A reagáltatást általában melegítéssel végezzük. Az eljárás egy előnyös példája a következő: Valamely (Ic) általános képletű vegyületet és 1,5 mólekvivalens (II) általános képletű vegyületet piridin ben visszafolyás mellett melegítve 16—63 órán át reagáltatunk. A piridint eltávolítjuk, majd a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, majd jéghűtés mellett 10%-os vizes ammóniával meglúgosítjuk. Ezután az elegyet a (II) általános képletű vegyület maradékának eltávolítására éterrel extraháljuk. A vizes fázist megsavanyítjuk, és a kiváló kristályokat oszlopkromatográfiás eljárással, átkristályosítással stb. tisztítva a megfelelő (Id) általános'képletű vegyületet nyerjük. Az (Ic) általános képletű, az eljárás oltalmi körén kívüli vegyületeket — amelyek A és B helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - az a) eljárással — amely más (I) általános • képletű vegyületek előállítására is alkalmas - állíthatjuk elő —. A (10 általános képletű vegyületek ismert, kereskedelmi forgalomban beszerezhető vegyületek vagy az ismert vegyületek előállítási eljárásához hasonló módon előállíthatók. i) eljárás Az (Ib) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamelÿ (la) általános képletű vegyület R3“ csoportját ismert módon karboxilcsoporttá alakítjuk. Bármely, a karboxilcsoportot védő csoportok eltávolítására szokásosan alkalmazott eljárást használhatunk, így az átalakítást végezhetjük hidrolízissel, redukálással stb. A hidrolízishez alkalmazhatunk szervetlen savakat, például hidrogén-kloridot vagy szerves savakat, például hangyasavat, trifluor-ecetsavat, benzolszulfonsavat, kationcserélő gyantát stb. A lúgos hidrolízist végezhetjük szervetlen bázisokkal, például í lkálifém-hidroxidokkal, így nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal stb., alkálifém-karbonátokkal, így nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal stb. vagy szerves bázisokkal, például pikolinnal, 1,5-diazabiciklo[4,3,0]-5-nonénnel, anioncserélő gyantával stb. A hidrolízist oldószeres közegben végezzük. Alkalmas oldószerek például a víz, víz és hidrofil szerves oldószerek, például metanol, etanol, tetrahidrofurán stb. elegye. A hidrolízist végrehajthatjuk szolvolízissel is. ii) eljárás Az (le) ■ általános képletű vegyületeket valamely (Id) általános képletű vegyület ismert módon való redukálásával állíthatjuk elő. Mind katalitikus, mind kémiai redukálást végezhetünk. A katalitikus redukálást hidrogénnel, oldószeres közegben, például metanolban, etanolban, dioxánban stb. fém katalizátor, például platina-oxid, szénhordozós palládium, alumíniumhordozós ródium stb. jelenlétében végezzük. A kémiai redukálást redukálószer, például riátriumbór-hidrid — nikkel-klorid rendszernek oldószerben, például metanolban, etanolban stb. való alkalmazásával végezzük. Az (Id) általános képletű vegyületeket az előzőekben ismertetett eljárással állítjuk elő. iii) eljárás Az (If) általános képletű vegyületeket az (Ib) általános képletű vegyületek észterezésével állítjuk elő. Az észterezést az (Ib) általános képletű vegyületnek vagy reakcióképes karboxilszármazékának megfelelő alkohollal vagy reakcióképes származékával való reagáltatásávaí végezzük. Az (Ib) általános képletű vegyület reakcióképes karboxilszármazékai hasonlóak a (III) általános képletű vegyületnél ismertetett reakcióképes származékokhoz, valamint közéjük tartozik az amido rész imidálásával képzett intramolekuláris gyűrűs anhidrid, azaz a (Via) általános képletű vegyület. Az alkoholok reakcióképes származékai például az alkoholok aktív észterei, például alkil-halogenidek, alkil-szulfátok stb. A reagáltatást a d) eljárásban ismertetetthez hasonló módon hajtjuk végre. Egy különösen célszerű eljárás szerint alkü-halogenidet alkalmazunk bázis, például kálium-karbonát és oldószer, például dimetil-formamid, dioxán, hexametil-foszforamid stb. jelenlétében. Egy konkrét példában (Ik) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése az előzőekben megadott — állítunk elő (II) képletű vegyületnek vagy reakcióképes karboxilszármazékának R-OH általános képletű hidroxil-csoportot tartalmazó vegyülettel — a képletben R jelentése az előzőekben megadott - vagy 196,170 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
