196170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(1,3-dioxo-1,3-propán-diil)-diimino]-bisz-benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 szert eltávolítjuk és a visszamaradó oldatot kloroformban oldjuk, majd jéghűtés mellett 1 n hidrogén-klorid-oldattal pH= 2 értékre savanyítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, 1 n hidrogén-klorid-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldatról az oldószert lepároljuk. A visszamaradó viszkózus anyagot kloroformban oldjuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 9:1 arányú benzol-éter elegyet alkalmazunk. A harmadik eluátumot gyűjtjük, ebből az oldószert eltávolítjuk, majd a visszamaradó anyagot izopropil-éterből kristályosítjuk. Ilymódon 70%-os hozammal 411 mg halványsárga szilárd anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 110—111 °C. A kapott termék IR és NMR spektruma teljes mértékben megegyezik a 18. példában kapott termékével. LiOCH3 helyett NaOCH3 28%-os metanolos oldatát alkalmazva ugyancsak a kívánt vegyületet nyerjük. 20. Példa Az 51. számú vegyület előállítása 2,2’-[(l,3--dioxo-1,3-propán-diil)-diimino]-biszbenzoesav-dimetil-észterből 430 mg, 4,05 mmól benzaldehidet és 1,0 g, 2,70 mmól 2,2’-[( 1,3-dioxo-1,3-propán-diil)-diimino]-biszbenzoesav-dimetil-észtert 8 ml száraz piridinben viszszafolyás mellett 24 órán át forralunk. A reagáltatás befejezése után a pirídint a reakcióelegyből vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyaghoz 20 ml vizet adunk, majd jéghűtés mellett 10%-os hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. A kapott oldatot kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva sárgásbarna olajat nyerünk. A kapott olajat eluensben oldjuk és szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 97:3 arányú benzol—éter elegyet alkalmazunk. A tisztított olajat n-hexánból kristályosítjuk. Ilymódon 53%-os hozammal 657 mg kívánt terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 110—111 °C. A kapott termék IR és 'H-NMR spektruma teljes mértékben megegyezik a 18. példa szerint kapott dimetil-észteréveJ. __ 21. Példa 2,2’-[(l ,3-dioxo-2-fenil-metilén-l ,3-propándiil)-diiminoj-biszbenzoesav-diizopropil-észter előállítása [53. vegyület] a) 1,0 g, 2,3 mmól 11. vegyületet 25 ml száraz acetonban oldunk és 5 ml száraz DMF-t, 639 mg, 4,6 mmól kálium-karbonátot, majd 980 mg, 5,8 mmól izopropil-jodidot adunk hozzá. A kivált csapadékot 15 ml száraz DMF hoizáadásával feloldjuk, majd az elegyet 60 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjiik. A reagáltatás befejeztével a reakcióelegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az*oldószert eltávolítjuk belőle. A visszamaradó anyagot kloroforihban oldjuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 9:1 arányú benzol-éter elegyet alkalmazunk. Ilymódon a kívánt vegyületet halványsárga kristályok formájában nyeljük. A kristályos anyagot metanol, víz elegyből átkristályosítva 67%-os hozammal 788 mg terméket nyerünk' fehér kristályos anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 132—134 °C. IR (KBr, cm'1): 3250, 3200,1680. ‘H-NMR (CDC16, 5): 12,00 (s, 1H, -CONH-), 11,47 (s, 1H, -CONH-), 8,95-6,95 (m, -CH=C-), aromás hidrogén), 5,18 (szeptettx2, 2H, -CH(CH3)2 x2), 1,33 (d, 6H, -CHCCHah); 1,23 (d, 6H, -CH(CH3)2). b) 4,0 g, 9,3 mmól 11. vegyületet 100 ml száraz benzolban szuszpendálunk és 3,2 ml, 37,2 mmól karbonil-kloridot csepegtetünk hozzá jéghűtés mellett. Az elegyhez 8 csepp száraz DMF-t adunk, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reagáltatás befejeztével az oldószert eltávolítjuk a reakcióelegyből, és a visszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot 1 n hidrogén-klorid-oldattal, telített vizes nátrium-klorid-oldattal, 4%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után halványsárga szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot 1:1 arányú benzol-etil-acetát elegyben oldjuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 1:1 arányú benzol-etil-acetát elegyet alkalmazunk. A 2,2’-fenil-etenilidén-bisz(3,l-benzoxazin-4on) (52, vegyület) tartalmú eluensből az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot izopropil-éterből kristályosítjuk. Ilymódon 82%-os hozammal 3,0 g 52. vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. Ezt az anyagot benzol, n-hexán elegyből átkristályosítva 68%-os hozammal 2.5 g terméket nyerünk fehér, kristályos anyag formájában. A kapott termek olvadáspontja 214—215 °C. IR (KBr, cm"1 ): 3450,1760,1655. ‘H-NMR (CDCI3, S): 8,33-7,20 (aromás hidrogén). Ezután 0,29 ml, 3,80 mmól száraz izopropanol, 10 ml száraz benzolban készült oldatához fokozatosan hozzácsöpögtetünk jéghűtés mellett 2,12 ml, 3.6 mmól 1,678 mól/l-es n-hexános n-butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd az oldószert lepároljuk róla. Az így kapott fehér, szilárd LiOCH(CH3)2-t 15 ml száraz benzolban oldjuk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 500 mg, 1,3 mmól fenti módon előállított 52. vegyületet és a kapott reakcióelegyet visszafolyás mellett forralva 30 percig keverjük. A reagáltatás befejeztével az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vízben oldjuk és jéghűtés mellett 1 n hidrogén-klorid-oldattal enyhén megsavanyítjuk. Az elegyet jéghűtés mellett még egy ideig keverjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A szilárd anyagot kloroformban oldjuk és oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 4:1 arányú benzol-etil-acetát elegyet használunk. A kívánt vegyületet szilárd fehér anyag formájában nyerjük. Ezt az anyagot metanol, víz elegyből átkristályosítva 47%-os hozammal 310 mg fehér kristályt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja, IR és NMR spektruma- teljesen megegyezik az a) eljárásban kapott termékével. 196,170 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
