196170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(1,3-dioxo-1,3-propán-diil)-diimino]-bisz-benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 22. Példa 2,2’-[(l ,3-dioxo-2-fenil-metilén-l ,3-propándiil)-dümino]-biszbenzoesav-di(terc-buti!)-észter előállítása [54. vegyidet] 1.0 g, 2,5 mmól, a 21.b) példában ismertetett eljárással azonos módon nyert 52. vegyületet 80 ml száraz benzolban oldunk, 684 mg, 6,1 mmól KOC(CH3)3-t adunk hozzá, és visszafolyás mellett 1 órán át forraljuk. A reagáltatás befejeztével a reakcióelegyből az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot szárítjuk, majd kevés víz hozzáadásával jéghűtés mellett szuszpendáljuk. A vizes fázist 0,5 n hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük és a szilárd anyagot kloroform hozzáadásával oldjuk. Az anyagot választótölcsérbe töltjük. A szilárd anyag tökéletes oldódása után az elegyhez vizet adunk, azzal mossuk, hogy a kloroformos fázis semleges vagy gyengén savas legyen. A kloroformos fázist elkülönítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után fehér szilárd anyagot kloroformban oldjuk és szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 4:1 arányú benzol—etil-acetát elegyet alkalmazunk. Ilymódon 58%-os hozammal 801 mg cím szerinti vegyületet nyerünk nyers termékként fehér, szilárd anyag formájában. Ezt metanol, víz elegyből átkristályosítva 47%-os hozammal 654 mg cím szerinti terméket nyerünk fehér, kristályos anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 117—118 °C. ÍR (KBr, cm'1): 3250,1680. 1H-NMR (CDCla, 5): 12,03 (s, 1H, -CONH), 11,57 (s, 1H, -CONH-), 9,0-7,0 (m, -CHC- aromás hidrogén), 1,48 (s, 9H, -OC(CH3)3)' 1,38 (s, 9H, -OC(CH3)3). 23. Példa 2,2’-[(l ,3-dioxo-2-fenil-metilén-l ,3-propándiil)-diimino]-biszbenzoesav-di[2-(3-ftalidUidén)-etil [-észter előállítása [55. vegyület] 1.0 g, 2,3 mmól 11. vegyületet és 0,64 ml, 4,6 mmól száraz trietil-amint 15 ml száraz acetonban szobahőmérsékleten 30 percig keverünk. Az elegyhez 1,1 g, 4,6 mmól 10 ml száraz acetonban oldott (Z)-3- -(2-bróm-etilidén)-ftalidot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. A reagáltatás befejeztével a csapadékot kiszűrjük és az acetont eltávolítjuk a szűrletből. A visszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk, 4%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert lepárolva színtelen, viszkózus terméket nyerünk. A kapott terméket eluensben oldjuk és oszlopkrómatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként benzol—etil-acetát 4:1 arányú elegy ét alkalmazzuk. Az eluátumból az oldószert eltávolítva viszkózus anyagot nyerünk, amelyet acetonos szárazjégbe hűtve szilárd anyagot nyerünk. A kapott anyagot metanol, aceton elegyből átkristályosítva 70%-Os hozamrhal 1,21 g fehér, kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 143—146 °C. IR (KBr, cm'1): 3250,1790,1685. ‘H-NMR (CDCU, 6): 11,83 (s, 1H, -CONH-), 11,30 (s, 1H, -CONH-), 8,90-6,92 (m, CHC , aromás hidrogén), 5,83 (tt, 2H, -CH2CH= ftalidilidén x 2), 5,20 (d, 2H, -CHaCH= ftalidilidén), 4,93 (d, 2H, -CH2CH= ftalidilidén). 24. Példa 2,2’-[(l,3-dioxo-2-fenil-metilén-l ,3-propándiil)-diimino]-biszbenzoesav-di(3-ftalidil-észter) előállítása [56. vegyület] 2.0 g, 4,7 mmól 11. vegyületet és 845 mg, 8,4 mmól száraz trietil-amint 23 ml acetonban szobahőmérsékleten 30 percig keverünk. Az elegyhez 6 ml száraz acetonban oldott 1,79 g, 8,4 mmól 3-bróm-ftalidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A reagáltatás befejeztével a csapadékot eltávolítjuk, majd a szűrletből az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattál, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után színtelen viszkózus terméket nyerünk. A terméket eluensben oldjuk, és szilikagél oszlopra visszük. Eluensként benzol-éter 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket viszkózus anyag formájában nyerjük. A terméket izopropil-éterből kristályosítva 61%-os hozammal 1,98 g fehér, szilárd anyagot nyerünk. Mivel ez az anyag az elválasztás és a tisztítás művelete során kismértékű bomlásra hajlamos, így szennyezések keletkeznek, nehéz tiszta terméket nyerni. A kapott termék olvadáspontja 131 — —134 °C (metanol, THF). IR (KBr, cm'1): 3290, 1790, 1710,1690. ‘H-NMR (CDC13, 5): 11,73 (s, 1H, -CONH-), 11,13 (s, 1H, -CONH-), 9,00-6,87 (m, CH=€-, aromás hidrogén, ftalidil). 25. Példa 2,2’-[(l,3-dioxo-2-fenil-metilén-l,3-propándiil)-diimíno]-biszbenzoesav-di(piva!oi!-oxi-metil)-észter előállítása [57. vegyület] 1.0 g, 2,3 mmól 11. vegyületet és 470 mg, 4,6 mmól száraz trietil-amint 17 ml száraz acetonban szobahőmérsékleten 30 percig keverünk. Az elegyhez 721 mg, 4,6 mmól kiór-metil-pivalátot és 696 mg, 4,6 mmól nátrium-jodidot adunk, és az elegyet visszafolyás mellett 6 órán át forraljuk. A reagáltatás befejeztével a csapadékot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk belőle. Az így kapott viszkózus szilárd anyagot benzolban oldjuk, majd szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként izopropil-étert alkalmazunk. Ilymódon 80%-os hozammal 1,23 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában. A kapotí terméket benzol, n-hexán elegyből átkristályosítva 68%-os hozammal 1.04 g fehér, kristályos anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 103— 15 196,170 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 80
