196169. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-2-oxo-[N-(2-metil-fenil)-N-benzil-amino]-etil-N-[2-(dimetil-amino) etil]-karbamátok vagy ureidek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196.169 1. táblázat folytatása Szám X Y r2 R n m Só/bázis Op-CC) 52' H 4-CF3 O CH2C(CH3):CH2 ch3 1 2 46 142 53 H 4-CFs O CH2CH2 í-C3H7 ch3 1 2 46 amorf 54 H 2-OCH3 O CH3 ch3 1 2 46 96-97 55 H 4-CF3 O t-C4H9 ch3 1 2 46 147-147,5 56 H 4-CFa O CHj-cCjHs CII3 1 2 46 137,5-139,5 57 H 4-CFs O CH(i-C3H7);CH3) ch3 1 2 46 142-143 58 H 3-CF3 0 CH(C2HS XC5 Hj 1) ch3 1 2 00 olaj 59 H 3-CF3 0 CH(CH3)(C4H9) ch3 1 2 00 olaj 60 H 3-CF3 0 ch2ch2och3 cfi3 1 2 46 126,5 61 H 3-CF3 0 CH(CH3)(C2 Hs) ch3 1 2 46 144,5 62 H 3-CF3 0 CH(C3H7Xí-C3H7) ch3 1 2 46 131,5 63 H 3-CF3 0 n-CglI, 7 ch3 1 2 00 olaj 64 3-Cl 4-C1 0 i-C4H9 ch3 1 2 46 86,5 65 4-CI 4-CF3 0 Í’C4 H9 ch3 1 2 46 amorf 66 3-CI 4-F 0 i-C4 H9 ch3 1 2 46 120-121 67 3-C1 2-F 0 i-C4ll9 ch3 1 2 46 131-132 68 5-C1 4-CF3 0 i-C4H9 Cll3 1 2 46 144-145 69 6-SCH3 4-CF3 0 í-C4H9 ch3 1 2 46 152 70 4-C1 3-CF3 0 i-C4H9 Cll3 1 2 46 120 71 H 3-CFa NH n-C3H7 ch3 1 2 46 118-119 72 H 3-CF3 NH i-C3H7 ch3 1 2 46 138-139 73 H 3-CF3 NH IÎ-C4 H9 ch3 1 2 46 126 (bomlás) 74 H 3-CFj NH C6H5 ch3 1 2 46 132-133 75 H 3-CF3 NH C6H4-F(2) CHj 1 2 00 126-127 08 160 (bomlás) 46 162-163 76 H 3-CF3 NH CéH4-F(2) CHj 1 2 46 146 77 H 3-CF3 NH C«H4-F(2) ch3 1 2 46 168 78 H 4-CF3 NH C6H3-CH3(2)-F(5) ch3 1 2 46 143-144 79 H 4-CF3 NH C6H3-CH3(2)-C1(6) ch3 1 2 46 143 80 H 4-CF3 NH C6H3-F2(2,6) ch3 1 2 46 171,5-172 81 H 4-CF3 NH C6H3-C12(2,6) ch3 1 2 46 159-160 82 H 4-CF3 NH C6H4-F(2) ch3 1 2 09 162 Jelmagyarázat a táblázathoz: „Rí” oszlop: a-C10H7 és /3-Ci0H7 a-naftil-, ill. ß-naftilcsoportot jelöl, melyet az Rj szubsztituens és az őt hordozó benzolmag hoz létre. „R2 \ oszlop: n-C3H7, i-C3H7, cC3Hs,’ n-C4H9, i-C4H9, t-C4H9, szek-C4H9, i-C5H,, és n-CgHj 7 n-propü-, izopropü-, ciklópropü-, n-butil-, izobutih, terc-butü-, szek-butü-, izopentil, ül. n-oktilcsoportot jelöl. C6H5, C6H4-Z(p) és C6H3-Z(p> -W(q) fenilcsoportot és Z-vel vagy W-vel a p, ill. q helyzetben mono- vagy díszubsztituált fenücsoportot jelöl. „Só/bázis” oszlop: 00,08,10 és 46 szabad bázist, fumarátot, hidrokloridot, ill. oxalátot jelöl. A találmány szerinti vegyületekkel elvégzett farmakológiái próbák a vegyületek kalcium-antagonista hatását mutatják ki. A használt kísérleti eljárás Godfraind és Kaba eljárásának változata (Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adranaline in ^ depolarized arterial smooth muscle. Brit. J. Pharmacol 36, 549-560 (1969/). A Kísérleteket nyúl mellkasi aorta-darabjain hajtottuk végre. Az 1,5 kg átlagsúlyú állatokat („ Fauve de Pourgogne”) a nyakcsigolya diszlokációja útján megöljük és elvéreztetjük. A mellkasi aor- 55 tát gyorsan kivágjuk és 95% 02 -5% C02 gázeleggyel átáramoltatott Krebs-bikarbonátoldatba helyezzük. Mintegy 1 cm hosszú aortadarabokat készítünk és a fenti gázeleggyel átáramoltatott 37 °C-os Krebs-bikarbonát puffert (pH 7,4) tartalmazó 20 nü-es szervkádba helyezzük őket. Az aortadarabok 60 lumenének végeire egy-egy U-alakú fémhorgot erősítünk. Az egyik horgot a kád alján rögzítjük. A másik horog — amelyet izometrikus feszülést mérő eszközzel (Grass FT03) kapcsoltunk össze — előerősítő (Grass 7P1) útján lehetővé teszi az aortadarabok összehúzódási válaszának regisztrálását kiíró oszcülográfon (Grass 79B). E módszer előnye — öszszehasonlítva spirális vagy gyűrű alakú preparátumokkal —, hogy jobban megőrzi az erek szerkezeti épségét és az összehúzódási válasznak csak radiális komponensét, a funkcionális szempontból fontos jelenséget (artériás nyomás szabályozása) regisztrálja. A készítményekre 4 g kezdeti feszítőerőt gyakorolunk. Fenoxi-benzamint (1 juM) és propranololt (1 pM) adunk a különböző Krebs-oldatokhoz, hogy visszaszorítsuk az erek alfa- és béta-adrenerg receptorainak aktiválásával kapcsolatos összehúzódási válaszokat. 4
