196169. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-2-oxo-[N-(2-metil-fenil)-N-benzil-amino]-etil-N-[2-(dimetil-amino) etil]-karbamátok vagy ureidek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196.169 A Krebs-bikarbonat-oldatban való 1 órás stabilizálódási idő után az aortákra gyakorolt terhelést 2 g-ra csökkentjük. 30 perc várakozási idő után a preparátumokat körülbelül 10 percig inkubáljuk Krebs-bikarbonát-oldatban kalcium hozzáadása nélkül F.DTA (etilén-diamin-tetraacetát) (200 /rM) és propranolol (1 /uM) jelenlétében. Ezt az oldatot azután depolarizáló (kálium-dús), kalciummentes és propranololt (1 ;uM) tartalmazó Krebs-oldattal helyettesítjük. 5 perc múlva 1 mM kalciumot adunk az oldathoz, és 30 perc stabilizálódási időt alkalmazunk, ami lehetővé teszi, hogy a preparátumok kontrakciója (összehúzódása) állandó szintet érjen el. Ezután a vizsgálandó vegvöletek kumulatív dózisait alkalmazzuk 30 percenként (vízszintes szakasz eléréséhez szükséges idő) az 1 mM kalciummal előidézett kontrakció teljes megszűnéséig, vagy a vizsgálandó termek 30 pM maximális koncentrációjáig, A kísérlet végén papaverin szupramaximális koncentrációját (300 pM) alkalmazzuk, hogy meghatározzuk a készítmények okozta lehető legnagyobb dekontrakciót. A kezdeti kontrakció (1 mM CaCl2 után) és az értágító vegyületek különböző kumulatív koncentrációi utáni kontrakció abszolút értékét (grammokban) minden preparátumnál a 300 /uM papaverin végső hozzáadása után 30 perc múlva észlelt minimális kontrakció különbségéből kanjuk meg. Az 1 mM kalciummal előidézett kontrakciókra vonatkoztatott %-os kontrakciócsökkenést a vegyületek minden dózisára és minden preparátumra kiszámítjuk, és az egyedi dekoutrakciók %-ait átlagoljuk (X±S.D.). A kapott átlagértéket (súlyozva a közepes standard deviáció inverzével) szigmoid görbe alakú matematikai modell segítségével analizáljuk, és kiszámítjuk azt a mólkoncentrációt, amely a kalciummal indukált kontrakciót 50%-kal csökkenti (CES0). A találmány szerinti vegyületek CE50 értékei 0,6—30 /uM közé esnek. A találmány szerinti vegyületek minden olyan betegség kezelésére használhatók, ahol kalcium-antagonisták alkalmazhatók, igy angina pectoris, szívritmuszavarok, magas vérnyomás, szívizombántalom, infarktus rizikójának kitett vagy infarktuson átesett betegek szívizomzatának védelme, szívműködés-leállás, agyérrendszeri balesetek, mánia, migrének. Más próbák kimutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják a vérlemezkék összetapadását is, és ezért az ebből eredő betegségek kezelésére használhatók. Végül stresszhatásnak kitett állatokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek gyomor- és nyombélfekély elleni hatásokkal is rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek orális vagy parenterális adagolásra alkalmas, a hatóanyagot meg- 5 felelő segédanyagokkal együtt tartalmazó minden formában, például tabletták, kocsonyaszerií pirulák, kapszulák, iható vagy injektálható oldatok alakjában használhatók. A napi adagolás orális úton 30-600 mg és parenteralis úton 0,06—180 mg lehet. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására, ahol 15 X hidrogén-, halogénatomot vagy metil-tio-csoportot, Y oxigénatomot vagy =NH csoportot, R 1—4 szénatomos alkilcsoportot, Rt hidrogénatomot, egy vagy két halogénatomot vagy trífluor-metil-csoportot, továbbá Ci— C4- 20 -alkil-, metoxi-, ciano-, nitro-, metoxi-karbonil-csoportot, a hordozó benzolgyűrű két szomszédos szénatomjához kötődő metilén-dioxi-csoportol, vagy kondenzált gyűrűs csoportot jelent, amely a hordozó benzolgyűrűvel alfa-naftil- vagy béta-naftil-csoportot „ képez, R2 adott esetben halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált, egyenes vagy elágazó C( -Cg-alkil-, helyettesítetlen, egyenes vagy elágazó 2—6 szénatomos alkenilcsoportot, vagy ciklopropil-metil-csoportot, vagy adott esetben egy vagy két halogénen atommal vagy metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, n = 1 vagy 2 és in = 2 vagy 3. és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II 35 általános képletű 2-{metil-tio)-anilint — ahol X jelentése a fenti — egy III általános képletű benzaldehiddel — ahol Rt jelentése a fenti — kondenzálunk: ezután a kapott IV általános képletű imint hidrogénezzük, a képződött V általános képletű amint egy VI általános képletű savkloriddal — ahol n jelentése a fent i — reagáltatjuk, majd a kapott VII általános képletű kloridot egy VIII általános képletű diaminnal — ahol R és m jelentése a fenti — reagáltatjuk, végül a képződött IX általános képletű vegyületet R2-0-CO-C1 általános képletű klór-formiáttal vagy egy 45 R2-NCO általános képletű izocianáttal - ahol R2 jelentése a fenti - reagáltatjuk. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületet a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagok-50 kai összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 3 db rajz Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v. KÓDEX 5
