196169. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-2-oxo-[N-(2-metil-fenil)-N-benzil-amino]-etil-N-[2-(dimetil-amino) etil]-karbamátok vagy ureidek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás N42-oxo-2-[N-(2-metil-til-feni!)-N-benzil-aminof-etil } -N-[2-dimetil-amÍno)-etilj-karbamátok vagy ureidek előállítására és gyógyászati alkalmazására. A találmány szerinti vegyületek I általános képletűek, ahol X liidrogén-, halogénatomot vagy metil-tio-csoportot, Y oxigénatomot vagy =NH csoportot, R 1 —4 szénatomos alkilcsoportot, Rí hidrogénatomot, egy vagy két halogénatomot vagy trifluor-metil-csoportot, továbbá Ci—C4- -alkil-, metoxi-, ciano-, nitro-, metoxi-karbonil-csoportot, a hordozó benzolgyűrű két szomszédos szénatomjához kötődő metilén-dioxi-csoportot, vagy kondenzált gyűrűs csoportot jelent, amely a hordozó benzolgyűríível alfa-naftil- vagy béta-naftil-csoportot képez, R2 adott esetben halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztítuált, egyenes vagy elágazó —Cg-alkil-, helyettesítetlen, egyenes vagy elágazó 2-6 szénatomos alkenilcsoportot, vagy ciklopropil-metil-csoportot, vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy metilcsoporttal szubsztituált fcnilcsoportot jelent, n = I vagy 2 és m = 2 vagy 3. A találmány szerinti vegyületek szabad bázisok, vagy farmakológiailag elfogadható savakkal képzett addíciós sók formájában lehetnek jelen. Előnyben részesítjük azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben n és m egyaránt 2-t jelent és Y jelentése oxigénatom. A találmány szerinti vegyületek például az 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárással állíthatók elő. Először a II általános képletű 2-(metil-tio)-anilint — ahol X jelentése a fenti — egy III általános képletű benzaldehiddel — ahol Rt jelentése a fenti — kondenzáljuk oldószerben, mint benzolban, visszafolyatás közben, p-toluolszulfonsav jelenlétében, majd a kapott IV általános képletű imint például nátrium-ciano-bór-hidrid- segítségével hidrogénezzük, oldószerben, mint metanolban, környezeti hőmérsékleten. Ezután a kapott V általános képletű amint egy VI általános képletű savkloriddal — ahol n jelentése a fenti — reagáltatjuk, oldószerben, mint dietil-éterben, környezeti hőmérsékleten, bázis, mint kálium-karbonát jelenlétében, majd a kapott VII általános képletű kioridot VIII általános képletű diaminnal — ahol n és m jelentése a fenti — reagáltatjuk, oldószerben, mint dimetil-formamidban, környezeti hőmérsékleten, kálium-jodid jelenlétében, és végül a kapott IX általános képletű vegyületet — ha Y oxigénatomot jelent — R2 -O-CO-Cl általános képletű klór-formiáttal — ahol R2 jelentése a fenti — reagáltatjuk oldószerben, mint dietil-éterben, környezeti hőmérsékleten, erős bázis, mint nátronlúg jelenlétében, vagy pedig — ha Y jelentése =NI-I csoport — a IX általános képletű vegyületet R2-NCO általános képletű izocianáttal - ahol R2 jelentése a fenti - reagáltatjuk oldószerben, mint diklór-metánban, környezeti hőmérsékleten. Az alábbi példák részletesen ismertetik a találmány szerinti vegyületek előállítását. Az 1 táblázat néhány találmány szerinti vegyület szerkezetét és tulajdonságait tünteti fel. A mikroelemzések és az infravörös (IR) és mágneses magrezonancia (NMR)-spektrumok alátámasztják a leírt vegyületek megadott szerkezetét. Példa 2-Metil-propil-N- 2-oxo-2-[N-(2-metil-tio-fenil)-N-[3-(trifluor-metil)-benzil)-amino]-etil -N-[2-(dimetil-amino)-etil]-karbamát 1. N-[3’-(trifluor-metil)-benzilidén ]-2-(metil-tio)-anilin 25 g (0,174 mól) 2-(metil-tio)-anilin és 25,06 ml (0,174 mól) 3-(trifluor-metil)-benzaldehid keverékét 250 ml benzolban 0,3 g p-toluolszulfonsav jelenlétiben 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, miközben a képződött vizet Dean-Stark készülék segítségével eltávolítjuk. A benzolt lepároljuk és az olajos maradékot a kapott formában dolgozzuk fel a következő műveletben. 2. N-[3’-(trifluor-metil)-benzil]-2-(metil-tio)-anilin Az előző műveletben kapott maradékot 300 ml metanolban oldjuk és keverés közben, lassan 13,15 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A reakció lezajlása után ecetsavval a pH-t 6-ra állítjuk be, majd az oldószert lepároljuk. A maradékhoz étert és nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 135 ''C-on, körülbelül 13 Pa nyomáson desztilláljuk. 35,7 g amint kapunk. 3. N-[2-Metil-tio-fenil]-N-[3’-(trifluor-metil)-benzilj-2-klór-ace tanúd 10 g (33,7 millimól) fentebb előállított amin, 5,35 ml (0,067 mól) klór-acetil-klorid és 40 g kálium-karbonát keverékét 250 ml éterben környezeti hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az ásványi terméket szűréssel elválasztjuk, a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A 12,57 g maradékot a kapott formában alkalmazzuk a következő műveletben. 4. N-[2-(metil-tio)-fenil]-N-[3’-(trifluor-metil)-benzil]-2-[ 2-(dimetil-ainino)-etil -aminoj-acetamid A fenti művelet során kapott maradékot 150 ml iimetil-formamidban oldjuk, hozzáadunk 11,07 ml '0,1 mól) N,N-dimetil-l,2-etilén-diamint és egy spatuiányi kálium-jodidot. A keveréket környezeti hőmérsékleten éjszakán át keverjük, az oldószert lepároljuk, a maradékhoz nátrium-hidrogén-karbonátot és étert adunk, az éteres fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt 12,5 g nyersterméket a kapott formában használjuk a következő műveletben. 5. 2-Metil-propil-N-^ 2-oxo-2-[N-(2-metil-tio-fenil-(N-[3-(trifluor-metil)-benzil)-amino]-etil}-N-[2-(dimetil-amino)-etil]-karbamát A fenti műveletben kapott termék 3 g-ját (7 millimól) 50 ml éterben oldjuk, hozzáadunk 25 ml vizet, majd ellenőrzés közben a pH-t nátronlúggal 12,5-13 értékre állítjuk be. Ezután cseppenként 1,8 ml (14 millimól) izobutil-klór-formiátot adunk hozzá, miközben nátronlúg hozzáadásával a pH-t a fenti értéken tartjuk. 196.169 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
