196168. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-naftalin-származékok előállítására
1 2 lősök vérnyomásának csökkentésére. A találmány szerinti vegyületek az alábbi három kezelési eljárás során alkalmazhatók: Eljárás magas vérnyomásban szenvedő, és ilyen kezelést igénylő emlősök vérnyomásának csökkentésére, melynek során az említett emlősnek valamely (I) általános képletű vegytiletnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a vérnyomáscsökkentő hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adjuk be. Eljárás emlősök prolaktin-kiválasztásának gátlására, melynek során valamely olyan emlősnek, amelynek túl nagy a prolaktin-kiválasztása, és ilyen kezelést igényel, valamely (I) általános képletű vegyületnek olyan mennyiségét adjuk be, amely csökkenti a prolaktin-kiválasztást. Eljárás a Parkinson-kór kezelésére, melynek során valamely Parkinson-kórban szenvedő és ilyen kezelést igénylő betegnek valamely (I) általános képletű vegyület olyan mennyiségét adjuk be, amely a Parkinson-kór összes vagy egyes tüneteit enyhíti. A találmány szerint előállított vegyületekből gyógyászati készítmények állíthatók elő, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű lfvagy 3)-karbamoil-2-hidroxi-6-(helyettesített)-amino-5,6,7,8- -tetrahidro-naftalin-származékot, vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, egy vagy több, a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyag kíséretében. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése karbamoilcsoport, dl-(vagy ±)-6-(helyettesített)amino-l-karbamoiI-2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-szárniazékoknak nevezzük, míg az olyan további (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése karbamoilcsoport, dl-(vagy ±)-6-(helyettesített)-amino-3-karbamoil-2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-származékoknak nevezzük, A „dl” jelzés arra utal, hogy az aminocsoportot viselő szénatom aszimmetrikus, így e vegyületnek két optikai izomerje lehetséges, és így e vegyület racém elegy formájában is létezhet. A jelen találmány oltalmi körébe beletartoznak mindazon (I) általános képletű dopamin agonisták, amelyek racém, jobbraforgató vagy balraforgató formában vannak jelen. Bizonyos köztitermékek, amelyekből a fenti vegyületeket előállíthatjuk, ugyancsak újak. E köztitermékeket a (II) általános képlettel, ahol R4 és R5 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom, és ugyanakkor a másiknak a jelentése (1—3 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoport vagy karbox-hidrazido-csoport (hidrazino-karbonil-csoport) R jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, és R3 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propil-csoport, jellemezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói lehetnek nemtoxikus szervetlen savakkal képezett sók, ilyen savak pl. a sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, foszforossav és más hasonlók. Az (I) általános képletű vegyületek ilyen sói lehetnek továbbá nem-toxikus szerves savakkal képzett sók, ilyen savak például az alifás egy- és kétértékű karbonsavak, a fenilcsoporttal helyettesített alkánsavak, a hidroxilcsoporttal helyettesített egy- és kétértékű alkánsavak,aromás savajc, alifás vagy aromás szulfonsavak, és más hasonlók. így az ilyen, gyógyászatilag elfogadható sók pl. a szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitok, hídrogén-szulfitok, nitíátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, fluorídok, acetátok, propionátok, dekaonátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kaprátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebaeátok, fumarátok, maleátok, mandelátok, butin-1,4-dioátok, hexin-l,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzol-szuifonátok, toluol-szulfonátok, klór-benzol-szulfonátok, xilol-szulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, béta-hidroxi-butirátok, glikollátok, malátok, tartarátok, metán-szulfonátok, propán-szulfonátok, naftalin-l-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok és más hasonló sók. Azon fenti általános képletű vegyületek, amelyekben a tetrahidro-naftalin-gyűríírendszer telített gyűrűjéhez valamely egyértékű helyettesítő (azidocsoport, aniinocsoport, dialkil-aminocsoport vagy más hasonló) kapcsolódik, a 6-os szénatomon, tehát a fenti csoport kapcsolódási helyén egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak. Az ilyen vegyületek sztereóim merek formájában létezhetnek, amelyek racém elegyeket képeznek. Egyes vegyiileteknek mind az 5-ös, mind a 6-os helyzetű szénatomja aszimmetrikus. A két aszimmetriacentrumot tartalmazó vegyületek négy sztereoiz.omer formájában létezhetnek, e négy sztereoizoner két racém párt képez. A megadott kétdimenziós képletek a háromdimenziós enantiomereket szemléltetik, valamint az optikailag inaktív racém elegyeket, amely racém elegyek két sztereoizomer párból állnak. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése hidrogénatom és Rl jelentése karbamoilcsoport, kényelmesen előállíthatjuk a kereskedelemben kapható 3-hidroxi-naftalin-2-karbonsavból kiindulva. E hidroxi-savat először önmagában ismert módszerre] [J. Am. Chem. Soc., 76, 5761 /1954/] a megfelelő metil-észterré alakítjuk, e célra kálium-hidrogén-karbonátot és dimetil-szulfátot használunk. Az észteresítést elvégezhetjük a szakemberek előtt ismeretes, más módszerekkel is, továbbá, elkészíthetünk és hasonló eredménnyel felhasználhatunk más rövidszénláncú alkil-észtereket is. Ezután a metil-észtert csontszenes palládium-katalizátor vagy valamely más alkalmas nemesfém-katalizátor, mint pl. platina- vagy ródium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük és így pl. 5,6,7,8-tetrahidro-2-hidroxi-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezután ezt az észtert benzil-klorid felhasználásával, a klasszikus Williamson-szintézis szerint, kálium-karbonát je* lenlétében a megfelelő 2-bénzil-éterré alakítjuk. Az így kapott 5,6,7,8-tetrahidro-2-benziloxi-naftalin-3- -karbonsav-metil-észtert krómsawal oxidálva 5,6,7,8- -tetrahidro-2-benziloxi-5-oxo-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk. Az így előállított 5-karbonil vegyületet hidroxil - -amin hidrokloriddal reagáltatva a megfelelő oximhoz jutunk. Ezután az oximot valamely aromás szulfonil-kloriddal, mint pl. benzol-szulfonil-ktoriddal 196.168 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
