196168. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-naftalin-származékok előállítására
1 2 vagy p-tozii-kloriddal acilezzük és így az aril-szulfoniloxi-származékhoz jutunk. Ha ezt a vegyületet valamely bázissal, mint pl. kálium-etiláttal kezeljük, akkor dl-5,6,7,8-tetrahidro-2-benziIoxi-5-oxo-6-amino-naftalin-3-karbonsav-metil-észterré rendeződik át, amelyet sósavas sója formájában különítünk el. Ezt az amino-ketont nátrium-bórhidriddel redukálva a megfelelő 5-hidroxí-származékot kapjuk. így pl., ha az N,N-di-n-propil-származékot kívánjuk előállítani, akkor az amint nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében legalább 2 mól propion-aldehiddel reagáltatjuk. Ha az N,N-dimetil- vagy N,N-dietil-szánnazékot kívánjuk előállítani, akkor a propionaldehid helyett formaldehidet vagy acetaldehidet használunk. Az így kapott terméket, a dl-5,6,7,8-tetrahidro-2-benziloxi-5- -hidroxi-6-dialkil-amino-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert, ahol R2 és R3 jelentése metil-, etil- vagy n-propil-csoport, csontszenes palládium vagy valamely más, alkalmas nemesfém-katalizátor jelenlétében újra hidrogénezzük. Ezzel a hidrogénezéssel a benziloxicsoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk és az 5-hidroxil-csoportot teljesen eltávolítjuk. Az így kapott dl-N ,N-dialkil-2-hidro xi-6 -amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert ezután ammónia és metanol alkalmazásával, nyomás alatt a megfelelő (I) általános képletű amiddá alakítjuk. Ha olyan (I) általános képeltű vegyületeket kívánunk előállítani, ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom és R1 jelentése karbamoilcsoport, akkor eljárhatunk pl. ügy, hogy a 6-amino-2-benziloxi-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert redukáljuk, majd a benzilcsoportot lehasítjuk', amint ezt a fentiekben leírtuk, és ugyancsak eltávolítjuk a hidroxilcsoportot. Az így előállított dl-2-hidroxi-6- -amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert könnyen átalakíthatjuk a fenti eljárás segítségével a megfelelő 3-karbamoiI-naftalin-származékká. Egy másik módszer szerint az 5,6,7,8-tetrahidro-2- -benzüoxi-5-oxo-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert piridinium-perbromid-hidrobromiddal vagy valamely más, alkalmas brómozószerrel, pl. elemi brómmal a karbonilcsoporthoz képest alfa-helyzetben megbrómozhatjuk, és így a megfelelő 5-oxo-6-bróm-származékhoz jutunk. Ezt a bróm-származékot nátrium-aziddal reagáltatva dl-5,6,7,8-tetrahidro-2-benzil-oxl-5-oxo-6-azido-naftalin-3-karbonsav-met il-észtert kapunk. Ezt a vegyületet nátrium-bórhidriddel redukálva az oxocsoportot hidroxilcsoporttá redukáljuk, és a hidroxilcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a vegyületet trifluor-ecetsavban tríetil-szilánnal kezeljük. Ezután az így kapott 6-azido-származékot hidrazinnal és Raney-níkkellel kezelve a megfelelő 6-amino-származékká alakítjuk. A reakciósornak ebben a szakaszában palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénczés útján eltávolíthatjuk a benzil-védőcsoportot és az így kapott dl-5,6,7,8-tetrahidxo-2-hidroxi-6-aniino-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert metanolban ammóniával, nyomás alatt közvetlenül átalakíthatjuk a kívánt (I) általános képletű vegyü- letté, a df-3-karbamoil-2-hidroxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalinná. Eljárhatunk úgy is, hogy a 6- -amino-származékot nátrium-cianobórhidrid jelenlétében formaldehiddel, acetaldehiddel vagy propionaldehiddel alkilezziik, és így a megfelelő 6-(N,N-dialkil-amlno)-származékká alakítjuk, amely utóbbit palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük és így a benzilcsoportot lehasítjuk, majd az észtercsoportot amiddá alakítva kapjuk az N,N-dialkil-2- -hidroxi-6-amlno-5,6,7,8-tétrahidro-naftalin-3-karboxamidot. Az olyan (I) általános képletű Vegyületeket, ahol R1 jelentése hidrogénatom és R jelentése karbamoilcsoport, hasonló módon állítjuk elő. így pl. reagáltathatjuk a dl-2-benziloxi-5-oxo-6-bróm-5,6,7,8-tetrahídro-naftalin-1 -karbonsav-metil-észtert [Chem, Pharm. Bull. 25, 2999 /1977/] nátrium-aziddal és így a megfelelő 6-azido-származékhoz jutunk. Ezt az azidot nátrium-bórhidriddel redukálva dl-2-benziloxi-5-hidroxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észtert kapunk. E vegyület hidroxilcsoportját könnyen eltávolíthatjuk olymódom, hogy trifluor-ecetsavban trietil-szilánnal kezeljük. így dl-2- -benziloxl-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezután a 6-azido-csoportot hidrazinnal és Rany-nikkellel a megfelelő 6-amino-csoporttá alakítjuk. Ezt az amino-származékot ezután nátrium-cianobórhidrid jelenlétében valamely 1-3 szénatomot tartalmazó aldehiddel (formaldehiddel, acetaldehiddel vagy propionaldehiddel) kezelve alkilezhetjük. Ha az így kapott vegyületet, a dl-2-benziloxi-6-díalkil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-1 -karbonsav-metil-észtert csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, akkor a benzilcsoport lehasad és a megfelelő 2-hidroxi-származékhoz jutunk. Ezután az észtercsoportot hidrazinnal karboxhidrazidocsoporttá alakítjuk, majd a terméket Raney-nikkellel hasítva a kívánt (I) általános képletű vegyülethez, a dl-l-karbamoil-2-hidroxi-6-dialkil-aminö-5,6,7,8-tetrahidro-naftalinhoz jutunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a 2-hidroxi-karbonsav-észtert metanolos ammónia segítségével nyomás alatt közvetlenül az (I) általános képletű karboxamiddá alakítjuk. Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol mind R2, mind "Ív jelentése hidrogénatom, akkor eljárhatunk úgy, hogy a dl-2-benziloxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezve közvetlenül debenzilezzük és az így kapott 2-hidroxi-származékot vagy közvetlenül, metanolos ammóniával, vagy közvetett úton, a hidrazidon keresztül alakítjuk az 1-karboxamiddá. A kiindulási bróm-ketont az irodalmi módszer [Chem. Pharm. Bull. 25, 2999 /1977/] szerint az. alábbi módon állítjuk elő: a kereskedelemben kapható 2-hidroxi-naftalin-2-karbonsavat valamely 1-3 szénatomot tartalmazó alkanollal észteresítjük. Az így kapott 2-hidroxl-naftalin-l-karbonsav-észtert ezután csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, és így 2-hidroxi-tetrahidro-naftalin-karbonsav-észtert kapunk. E vegyület hidroxilcsoportját ezután benzilcsoporttal vagy valamely más, alkalmas csoporttal védjük. A védett vegyületet krómsavval oxidálva » megfelelő 5-oxo-származékhoz jutunk, amelyet azután piridinium-perbromid-hidrobromiddal brómozva nyeljük a fentiekben említett kündulási bróm-ketont. Eljárhatunk úgy is, hogy a fenti reakciósorban kiindulási anyagként használt 6-bróm-származék előállításához használható köztiterméket, a 2-benziloxi-5-oxo-metil-észtert a megfelelő 5-hidroxi-származékká redukáljuk, amelyből azután vizet kihasítva a.2- -ben ziloxi-7,8-dlhidro-naftalin-1 -karbonsav-metil-ész-96.168 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
