196168. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-naftalin-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új helyettesített tetrahidro-naftalin-származékok előállítására.. Ismeretesek olyan amino-tetrahidro-naftalin-származékok, ^melyek dopaminszerű élettani hatást mutatnak. így például Woodruff [Comp. Gen. Pharmacol., 2, 439 /1971/j leírta, hogy a 2-amino-6,7- -dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalinnak dopaminszerű hatása van. Ugyanilyen hatással rendelkezik az M7 jelzésű vegyidet (2-dimetil-amino-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin), lásd Canon és munkatársai, J. Med. Chem., 15, 348 /1972/ és Long és munkatársai, J. Pharm. Exper, Therap,, 192, 336 11975/. E vegyület hatása hasonlít az apomorfméra. Lander és munkatársai [Science, 210, 1141 /1980/] szerint a 6,7-dihidroxi-izomer preszinaptikus dopamin-receptor agonista. Cannon és munkatársai [J. Med. Chem., 23 750 /1980/] 5-hidroxi-6-metil-2-amino-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalin-származékokat írnak le. Ugyancsak Cannon és munkatársai [J. Med. Chem., 24, 1113 /1981 /] foglalták össze az amino-hidroxi-tetrahidro-naftalin-származékok kémiáját és farmakológiai hatásait. A 861.516, számú belga szabadalmi leírás és a 2.803.582. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás ismerteti az l-mezdaniido-2-hidroxi-6-amino (vagy dialkil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin és a 2-mezilamido-3-hidroxi-7-amino (vagy dialkil-amino)-5,6,7,8 tetrahidro-naftalin előállítását és leírja, hogy e vegyületeknek dopaminszerű hatásuk van. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol R és R1 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom és ugyanakkor a másiknak a jelentése karbamoilcsoport és R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propil-csoport, helyettesített tetrahidro-naftalin-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására. A fenti (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (III) általános képletű, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, és R4 és R5 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom és ugyanakkor a másiknak a jelentése (1—3 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoport, vegyületet előnyösen valamely 1—4 szénatomot tartalmazó alkanol jelenlétében ammóniával amidálunk, vagy b) valamely (III) általános képletű, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, és R4 és R5 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom és ugyanakkor a másiknak a jelentése karboxihidrazidocsoport (hidrazino-karbonil-csoport), vegyületet valamely szerves oldószerben elemi hidrogénnel és Raney-nikkelJel reagáltatunk, vagy c) valamely (IV) általános képletű, ahol R és R1 jelentése a fenti, vegyületet vagy ennek 2-benziloxi analógját hidrazin és Raney-nikkel segítségével vagy elemi hidrogén és valamely nemesfém-katalizátor alkalmazásával redukálunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R2 és R3 jelentése egyaránt hidrogénatom, vagy d) valamely (V) általános képletű, ahol R, R1, R3 és R3 jelentése a fenti, vegyületet elemi hidrogénnel és valamely nemesfém-katalizátorral elhasítunk, vagy e) valamely az a)-c) eljárások bármelyike szerint előállított (VT) általános képletű, ahol R és R1 jelentése a fenti, vegyületet vagy ennek 2-benziloxi analógját valamely redukálószer jelenlétében 1—3 szénatomot tartalmazó aldehiddel, vagy pedig valamely 1—3 szénatomot tartalmazó alkil-halogeniddel alkilezünk, és kívánt esetben valamely fenti eljárással előállított termékből önmagában ismert módszerekkel sót képezünk. A fenti kémiai elnevezések a szokásos csoportokat jelentik. így pl. az „1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport. A fenti a) eljárásban alkalmazott ammónia lehet cseppfolyós vagy gáz halmazállapotú, és kívánt esetben nyomás alatt is elvégezhetjük a reakciót. E reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolként előnyösen metanolt használunk. A fenti b) eljárásban megadott, tehát Raney-nikkellel végzett reakciót előnyösen az alkalmazott oldószer forrpontján végezzük, szerves oldószerként pl. valamely 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolt, dioxánt vagy tetrahidro-furánt használunk. A fenti c) eljárás az azidok szokásos redukciója. E célra elemi hidrogént és valamely nemesfém-katalizátort (pl. palládiumot, platinát, Raney-nikkelt és más hasonlókat) használunk, a szokásos körülmények között. Oldószerként előnyösen 1—4 szénatomot tartalmazó alkanolokat használunk, a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A fenti d) eljárásban leírt reakciót, a benziloxicscport hasítását a szokásos hidrogénezési körülmények között végezzük. Az e célra alkalmazható reagensek az elemi hidrogén és a nemesfém-katalizátorok, például ugyanazok, amelyeket a fenti c) eljárásban használunk. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk, és oldószerként pl. dioxánt, tetrahidro-furánt vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolokat használunk. A fenti e) eljárásban leírt alkilezési reakciót önmagában ismert körülmények között végezzük. A reduktív alkilezést valamely redukálószer, mint pl. nátrium-cianobórhidrid vagy nátrium-bórhidrid jelenlétében végezzük. Oldószerként előnyösen valamely 1—4 szénatomot tartalmazó alkanolt, dioxánt vagy tetrahidro-furánt használunk. 1—3 szénatomot tartalmazó alkil-halogenidként előnyösen 1—3 szénatomot tartalmazó alkil-bromidokat vagy -kloridokat használunk. Az előnyös oldószerek az 1—3 szénatomot tartalmazó alkanolok, továbbá az aceton és az acetonitril. A reakciót szobahőmérséklet és az elegy forrpontja közötti hőmérsékleten végezzük. Egyes fenti eljárásváltozatokat összevonhatunk abban az esetben, ha ezen eljárásokban ugyanazokat a r eagenseket használjuk. Az alábbiakban ismertetjük a kiindulási anyagok előállítását, és további részleteket adunk meg a fenti a)—e) eljárásokhoz. Az (I) általános képletű vegyületeknek dopamin agonista hatásuk van, és ezáltal alkalmasak a prolaktin-kiválasztás gátlására, a Parkinson-kór tüneteinek enyhítésére és a magas vérnyomásban szenvedő em196.168 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
