196166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új guanidinium-aszparaginát származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Az N-(D)- (2-(2,6-diklór-feml-amino)-fenU]-acetil - -aszparginsav kővetkező sói tulajdonságainak összehasonlítása Tulajdonság niononátriumsó monohidrát ') argininsó-trihidrát 2) íz keserű édeskés vízoldhatóság 20 °C-on 0,5 tömeg% 25,0 tömeg% az 5%-os vizes 4.62 6,9 oldat pH-ja (savas) (semleges) ’ ) a DE-OS 2.319.898. 19. példa szerint 2) a jelen leírás 1. példája szerint A hatóanyagot önmagában vagy a szokásos vivőanyagokkal és segédanyagokkal együtt adagoljuk, és dózisa a kezelni kívánt fajtól, a kezelni kívánt egyed életkorától és egyedi .állapotától, valamint az adagolás módjától függ. így például egy körülbelül 70 kg testtömegű melegvérű napi dózisa a betegség jellegétől, a beteg állapotától és életkorától függően előnyösen körülbelül 100 mg és 500 mg között, különösen körülbelül 200 mg és körülbelül 500 mg között, és egyes esetekben körülbelül 250 mg és körülbelül 400 mg között van. A hatóanyagként az (I) képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények lehetnek a melegvérűek kezelésére használt parenterális vagy enterális, például orális vagy rektális (a végbélben alkalmazott), vagy pedig nyelv alá helyezhető készítmények. E készítmények előnyösen körülbelül 20 mg és körülbelül 200 mg közötti, és különösen körülbelül 50 mg és körülbelül 150 mg közötti mennyiségű (1) képletű vegyületet tartalmaznak, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok kíséretében. Parenterális adagolásra az (I) képletű sószerű vegyület kitűnő vízoldhatósága révén különösen a vizes oldatok alkalmasak, ezek például dózisegység-formában, például ampullákban vagy fiolákban lehetnek. A vizes oldatok például körülbelül 1,0%, és előnyösen 2,0% és a telített oldat kocentrációja közötti mennyiségű, és különösen legfeljebb körülbelül 20,0% és előnyösen 10,0% hatóanyagot tartalmaznak, ahol e %-értékek g/100 ml értéket jelentenek. Orális adagolás céljára alka'masak például a szilárd gyógyszerformák, előnyösen a dózisegység-fortnák, mint például a tabletták, továbbá a bevonatos tabletták és a kapszulák, például a két részből álló zselatin-kapszulák és a zárt zselatinkapszulák, elsősorban azonban a cseppfolyós halmazállapotú, orális formákat szolgáltató, feloldható készítmények, például a vízoldható porok és pezsgőporok, előnyösen egyszeri dózist tartalmazó tasakokban, továbbá a pezsgőtabletták és a feloldható, beszárított szirupok, illetve a cseppfolyós halmazállapotú, orális gyógyszerformák, mint például a cseppek, keverékek, oldatok, szirupok, sűrítmények és más hasonlók, ezenkívül rektális adagolásra például a kúpok alkalmasak. A szilárd gyógyszerformák körülbelül 2 tömegé és 80 tömeg% közötti, a tabletták, bevonatos tabletták például körülbelül 10 tömeg% és 60 tömeg% közötti, a kapszulák például körülbelül 20 tömeg% és 80 tömeg% közötti, míg a kúpok körülbelül 2 tömeg% és 25 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A cseppfolyós halmazállapotú, orális adagolásra szánt gyógyszerformák például körülbelül 1,0 és előnyösen 2,0%, és a telített oldat koncentrációja közötti mennyiségű, és különösen legfeljebb körülbelül 20,0%, és előnyösen 10,0% hatóanyagot tartalmaznak, ahol e %-értékek g/100 ml értéket jelentenek. Az említett gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módszerekkel, úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot a szokásos gyógyászati segédanyagokkal összekeverjük. Amint ezt a fentiekben említettük, parenterális (injekciós vagy infúziós) adagolásra elsősorban olyan, ízotóníás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) vizes oldatok alkalmasak, amelyek az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló adalékanyagok, például nátrium-klorid mellett stabilizálószereket, például nehézféni-komplexképzőket, antioxidánsokat és/vagy puffer-oldatokat tartalmazhatnak. Az orálisan alkalmazható, szilárd gyógyszerformákat, például a fent említett formákat a szokásos keverési, granulálási vagy drazsírozási eljárásokkal állíthatjuk elő. így a hatóanyagokat összekeverhetjük a szilárd vivőanyagokkal, a kapott keveréket granulálhatjuk, és a keveréket vagy granulátumot kívánt vagy szükséges esetben alkalmas segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká dolgozhatjuk fel. Alkalmas vivőanyagok különösen a töltőanyagok, például a cukrok, mint például a laktóz, szaccharóz, niannit vagy a szorbit, a cellulóz-készítmények és/vagy a kalcium-foszfátok, mint például a trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, a kötőanyagok, mint például a kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakemenyítőbői előállított keményítőcsirizek, a zselatin, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz és/vagy a poliviníl-pirrolidon, és/vagy kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, például az említett keményítőfajták, továbbá a karboxi-tnetil-keményítő, a térhálósított polivinil-pirrolidon, agar, alginsav vagy ennek sója, például a nátrium-algínát, vagy akis molekulatömegű karboxi-metil-cellulóz. A segédanyagok elsősorban a gördülékenyseget szabályozó anyagok és a csúsztatószerek, például a kovasav, talkum, sztearinsav és sói, mint például a magnézium-sztearát és a kalciumsztearát, és/vagy a polietilén-glikol. A drazsémagokat alkalmas, adott esetben a gyomornedvnek ellenálló bevonatokkal látjuk el, e célra használhatunk többek között tömény cukor-oldatokat, amelyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinil-pirrolidont, pilietilén-glikolt, ís/vagy titán-dioxidot tartalmaznak, használhatunk ezenkívül alkalmas szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készült lakk-oldatokat, vagy etilakrilát/metil-metakrilát-kopolimerek és vizes diszperzióit. A gyomomedvnek ellenálló bevonatok előállításához megfelelő cellulóz-készítmények oldatait használjuk, ilyen készítmények például az acetil-cellulóz-ftalát és a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, vagy pedig használhatjuk például a metakrilsav/metakrilát-kopolimerek vizes diszperzióit. A rablettákhoz és a bevonatokhoz — azonosítás vagy a hatóanyag különböző dózisainak megjelölése céljából adhatunk festékanyagokat és színezékeket is. A zselatinból készült, két részből álló kapszulákban, valamint a lágy, zselatinból és egy lágyítószerből, 196.166 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
