196166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új guanidinium-aszparaginát származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196.166 például glicerinből vagy szorbitból készített, zárt kapszulákban a hatóanyag poralakban vagy granulátum formájában, például töltőanyagokkal, mint például cellulózzal vagy laktózzal, kötőanyagokkal, mint például keményítő-fajtákkal és/vagy csúsztatószerekkel, mint például talkummal vagy magnézium-sztearáttal, és szükség esetén a szokásos stabilizálószerekkel együtt lehet jelen. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas oldószerekben, például zsíros olajokban, paraffin-olajban vagy cseppfolyós halmazállapotú polietilén-glikolokban oldva vagy szuszpendálva van jelen, ezek az oldatok vagy szuszpenziók is tartalmazhatnak stabilizálószereket. A cseppfolyós halmazállapotú orális gyógyszerformákká feloldható készítmények, például a vízoldható porok, illetve pezsgőporok, előnyösen egyszeri dózist tartalmazó tasakokban, továbbá a pezsgőtabletták és a feloldható, beszárított szirupok egy gyógyászatilag elfogadható szerves savnak egy alkálifém vagy alkáli-földfém karbonát-származékával lejátszódó azon reakcióján alapulnak, ahol széndioxid szabadul fel. Gyógyászatilag elfogadható szerves savak például a citromsav, borkősav, fumársav, maleinsav, aszkorbinsav és más hasonló, adott esetben hidroxilcsoportokat tartalmazó alifás dikarbonsavak, míg az alkálifémek és alkáli-földfémek karbonát-származékai például a nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, kalcium- vagy magnézium-karbonát és a kalcium-hidrogén-karbonát. E készítmények további galenikus összetevői lényegében megfelelnek a tabletták hasonló összetevőinek. Tartalmazhatnak továbbá szokásos színezőanyagokat, aromaanyagokat, valamint konzerválószereket. A cseppfolyós halmazállapotú, orálisan adagolható gyógyszerformák, például a cseppek, keverékek és kanalas készítmények fizikai megjelenési formájukat tekintve előnyösen oldatok, lehetnek azonban feloldható szilárd anyagok is, például beszárított szirupok. Az oldatok olyan készítmények, amelyeket a hatóanyagnak vízben vagy valamely alkalmas, víztartalmú oldószerelegyben való feloldása útján állítunk elő. A szirupok sűrűnfolyós vizes vagy víztartalmú oldatok, amelyek nagy koncentrációban cukrot vagy cukor-alkoholt, például szorbitot tartalmaznak. Az elixirek vizes-alkoholos, édesített oldatok. Nagy mennyiségű etanolt vagy más oldószert, például glikolt tartalmaznak, és ezáltal lehetővé válik, hogy vízben rosszul oldódó hatóanyagokat tiszta oldatok formájában adagoljunk. A beszárított szirupok olyan készítmények, amelyek por vagy granulátum formájában tartalmazzák a kész gyógyszerkészítmény összes összetevőjét, és így felhasználás előtt csak a feloldáshoz szükséges vízmennyiséget kell hozzáadni. Az így előállított szirup az előállító által megadott határidőn belül stabil. Az említett cseppfolyós halmazállapotú gyógyszerformák tartalmazhatnak édesítőszereket, aromaanyagokat és/vagy színezőanyagokat. A kúpok a hatóanyagot egy kúp-alapanyaggal együtt tartalmazzák, ilyen kúp-alapanyagok például a természetes és szintetikus glicerin-észterek, a paraffin-szénhidrogének, a poli-etilén-glikolok, a nagy molekulatömegű alkanolok, és ezek keverékei. Használhatunk továbbá rektális zselatin-kapszulákat is, amelyekben a hatóanyag egy alapanyaggal együtt van 5 10 jelen. Ilyen alapanyagként például a cseppfolyós halmazállapotú trigliceridek, polietilén-glikolok, és paraffin-szénhidrogének jöhetnek számításba, szuszpénz ió-stabilizálószerekkel, például viaszokkal és más, hasonló duzzadóanyagokkal együtt. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. 1. példa 46,64 g L-arginin 300 ml vízzel készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk >1 g 55,0 g D-N- [2-(2,6-diklór-fenil-amino)-fenil]-acetil - -aszparaginsavat. Az elegyet félórán át keverjük, majd a kapott tiszta oldatot aceton és szárazjég elegyéből készült hűtőfürdőben megfagyasztjuk és fagyasztva szárítjuk. A maradék, az N-D -[2-(2,6-diklór fenil-amino)-fenil]-acetil -aszparaginsav-L-arginin- 20 -só-trihidrát fehérszínű, amorf por. Op.: 155-165 °C (bomlik). Oldhatósága vízben, 20 °C hőmérsékleten: 25 tömeg1^. 25 30 35 40 2. példa Hatóanyagként 150 mg N-(D)- [2-(2,6-diklór-fenil-amino)-fenil]-acetil -aszparaginsav-L-arginin-só-trihidrátot tartalmazó, dózisegység-formájú injekciós oldatot például a következőképpen állítunk elő. Összetétel (1000 dózisegységre számítva) Hatóanyag 150,00 g nátrium-klorid 22,50 g víz 2500,00 ml-re. 1250 ml vízhez hozzáadjuk a hatóanyagot, és erélyes keverés közben feloldjuk. A kapott oldatot egy mikropórusos szűrőn átszűrjük, majd keverés közben 22,5 g nátrium-klorid 1000,0 ml vízzel készült oldatával hígítjuk, és végül vízzel 2500 ml térfogatra feltöltjük. A kapott oldatot 2,50 ml-es részletekben üvegampullákba töltjük, és az ampullákat steril körülmények között lezárjuk. 3. példa 45 50 55 60 Hatóanyagként 380 mg N-(D)- [2-(2,6-diklór-fenil-amino)-fenil]-acetil -aszparaginsav-L-arginin-só-trihidrátot tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő: összetétel (1000 tablettára számítva) Hatóanyag laktóz kukorica-keményítő talkum kalcium-sztearát víz diklór-metán 380,00 g 25,00 g 5,00 g 5.50 g 1.50 g a szükséges mennyiség a szükséges mennyiség. A hatóanyagot, a laktózt és 40 g kukorica-keményítőt összekeverünk, és egy 15 g kukorica-keményítőből és vízből melegítés közben előállított keményítőcsirizzel megnedvesítjük, majd az így kapott keveréket granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, majd hozzáadjuk a kukorica-keményítő maradékát, a talkumot és a kalcium-sztearátot. összekeverés után a keveréket 400 mg egyedi tömegű tablettákká préseljük. A lakk-bevonattal ellátott tabletta tömege körül-4
