196166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új guanidinium-aszparaginát származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új guanidinium-aszparaginát-származékok, és különösen az N-(D)- [2-(2,6- -diklór-fenil-amino)-fenil]-acetil -aszparaginsavnak az (I) képlettel jellemezhető L-arginin-sója és ennek hidrátjaí előállítására, ahol az (I) képletben AmH + jelentése a (II) képletű L-argininből (jelölése; Am) leszármaztatható kation. Az irodalomból ismeretes, hogy az (I) képletű vegyület alapját képező (III) képletű D- [2-(2,6-diklór-fenil-amino)-fenil]-acetil -aszparaginsav, valamint ennek gyógyászatiig elfogadliató sói, vagyis ennek alkálifém-, alkáli-földfém- és ammónium-sói, valamint szerves bázisokkal képzett sói gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, és emellett a gyomor- és bélrendszer viszonylag jól tűri e hatóanyagot. Ennek ellenére az irodalomban (1. a 2.819.898. sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat 19. példáját) csupán a D-N- [2-(2,6-diklór-fenil-amino)-fenil]-acetil -aszparaginsav és ennek mononátrium-só-monohidrátja van leírva. Ez a Na-só pl. olymódon állítható elő, hogy a szabad savat etanolban nátriumhidroxiddal kezeljük. A (III) képletű savnak és mononátrium-só-monohidrátjának azonban a gyógyászati hatóanyagként való alkalmazásuk tekintetében komoly hátrányaik vannak. így a szabad sav vízben gyakorlatilag oldhatatlan, és ezért nem alkalmas valamennyi gyógyszerkészítmény, és különösen nem a cseppfolyós halmazállapotú, galenikus készítmények előállítására. Ezenkívül keserű íze van. A só hasonlóképpen igen kevéssé oldható vízben. A só vizes oldatának ezenkívül fiziológiailag (élettanilag) kedvezőtlen pH-ja van, és rendkívül kellemetlen keserű íze, ezek a tulajdonságok erősen korlátozzák a sónak gyógyászati hatóanyagként való alkalmazhatóságát. A rossz vízoldhatóság és a vizes oldat fiziológiailag kedvezőtlen pH-értéke miatt e sóból nem lehet cseppfolyós halmazállapotú gyógyszerformákat, például cseppfolyós halmazállapotú, orálisan (szájon át) adagolható gyógyszerformákat, mint például szirupokat vagy cseppeket, továbbá cseppfolyós halmazállapotú, parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolható gyógyszerformákat, például injekciós oldatokat és infúziós oldatokat előállítani. Az élettanilag kedvezőtlen pH-érték miatt a szervezet a kúpokat is rosszul tűri, és a keserű íz, amelyet nem lehet elfedni, erősen korlátozza az előállítható orális gyógyszerformák körét, és ezért gyakorlatilag csak védőbevonattal ellátott gyógyszerformák, például kapszulák, bevonatos tabletták és más, hasonlók jöhetnek számításba, ezeknek viszont közismert az a hátrányos tulajdonságuk, hogy hatásuk késleltetve jelentkezik. A jelen találmány alapját az a meglepő felismerés képezi, hogy az (I) képletű só vízben kitűnően oldódik, és vizes oldatainak pH-értéke gyakorlatilag semleges, és ezenkívül kellemes, édes ízük van. E meglepő tulajdonságai alapján az ezen vegyületcsalád alkalmazása során felmerülő nehézségeket ki lehet küszöbölni. Így az N-D- [2-(2,6-díklór-fenil-amino)-fenil]-acetil-aszparaginsav-L-arginin-só-tríhidrát oldhatósága 20 °C hőmérsékleten körülbelül 25 tömeg%, és egy 5,0 tömeg%-os vizes oldat pH-ja 6,90, míg e savnak a fent említett mononátrium-só-monohidrátja vízben csak 0,5 tömeg%-ig oldódik, és egy ilyen oldat pH-ja 4.62, ami fiziológiailag kedvezőtlen. A jelen találmány szerinti L-arginin-sónak mindkét említett tulandonsága, tehát a sokkal jobb vízoldhatóság és a vizes oldatok gyakorlatilag semleges pH-értéke a cseppfolyós halmazállapotú gyógyszerformák, például a fentiekben említett gyógyszerformák előállítása tekintetében igen nagy jelentőségű. A kellemes íz rendkívül előnyös valamennyi orális gyógyszerforma esetében. Az (I) képletű L-arginin-sónak értékes farmakológiái tulajdonságai vannak, amelyek gyakorlatilag megfelelnek az ismert só ilyen tulajdonságainak. így e só erős gyulladásgátló hatást mutat a gyulladásgátló anyagok vizsgálatára szolgáló krónikus és szubkrónikus modelleken, például patkányokon a kísérleti adjuváns artritisz-teszten. E modellen az D-N- (2-(2,6-diklór-fenil-amino)-fenil]-acetil -aszparaginsav-di-L-arginin-só-trihidrát ED40 -értéke orális adagolásban 0,5 mg/kg. Ezenkívül e vegyület azzal is kitűnik,, hogy a gyomor- és bélrendszer rendkívül jól tűri. így például patkányon az akut fekélyképződési vizsgálatban e vegyület még a legmagasabb vizsgált dózisban, az orálisan adagolt 160 mg/kg dózisban sem okozott kimutatható fekélyt. Ugyanígy, a 10-napos fekélyképződési vizsgálatban, napi 160 rng/kg-os orális dózis adagolásával sem pusztult el egyetlen kísérleti állat sem. A gyomor- és bélrendszerben megfigyelhető vérveszteség e dózis adagolása mellett is csak kismértékben volt nagyobb, mint a kontroll állatok esetében. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az új só terápiás szélessége meglepően nagy, és ezáltal felülmúlja a hagyományos gyulladásgátlókat. Az (I) képletű guanidinium-aszparaginát-származékot önmagában ismert módon úgy állítjuk elő, hogy L-arginint, vagyis a (II) képletű vegyületet a (III) képletű N-(D)- [2-(2,6-diklór-fenil-amino)-fenil]-acetil -aszparaginsawal reagáltatjuk. A reakciót a szokásos, önmagában ismert módon végezzük, például vizes vagy víztartalmú oldatban, vagyis víz és valamely, vízzel elegyíthető oldószer, például egy rövidszénláncú alkanol vagy di-(rövidszénláncú alkil)-keton, mint például metanol, etanol vagy aceton elegyében. Ha a reakciót vizes oldatban végezzük, akkor a terméket előnyösen fagyasztva szárítás útján különítjük el. A jelen találmány szerinti eljárással előállítható (I) képletű vegyületet farmakológiai hatóanyagként, elsősorban gyulladásgátló szerként használhatjuk krónikus és szubkrónikus gyulladásos megbetegedések, például baleseti és/vagy degeneratív eredetű gyulladásos folyamatok, mint például artritisz, illetve poliartritisz kezelésére. így e vegyületet, előnyösen gyógyszerkészítmények formájában, az állati és emberi szervezet megelőző és/vagy gyógyító kezelésére használhatjuk, és különösen krónikus és szubkrónikus gyulladásos állapotok, például artritiszes betegségek kezelésére használhatjuk. A technika állásához képest mutatkozó pozitív hatásokat a következő táblázat szemlélteti. 196.166 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2
