196164. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesav előállítására
1 2 zelik, így 2-(2,3,4,5-tetrafluor-benzoil)-2-ciklopropil-amino-akrilsav-etilésztert kapnak, amely gyűrűzárásnak és hidrolízisnek alávetve nátrium-hidroxid alkalmazásával a kívánt l-ciklopropil-6,7 ,8-trifluor-l ,4- -dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapják. A találmányunk szerinti eljárás kiidnulási anyagát, a tetrafluor-ftálsavat ismert módszerekkel lehet előállítani. így például a kereskedelemben kapható tetraklór-ftalonitrilt kálium-fluoriddal kezelve növelt hőmérsékleten, poláris, aprotikus oldószerben — például dimetil-szulfoxidban — tetrafluor-ftalonitrilt lehet előállítani, amely savas hidrolízissel a megfelelő ftálsawá alakítható. Egy másik módszer szerint úgy lehet tetrafluor-ftálsavat előállítani, hogy a kereskedelemben kapható tetraklór-ftálsavanhidridet foszfor-pentakloriddal és foszfor-oxi-kloriddal kezelik, így 3,3,4,5,6,7- -hexaklór-l-[3H]-izobenzofuranont — más néven perklór-ftalidot — kapnak. Ezt a vegyületet autoklávban száraz kálium-fluoroiddal kezelve tetrafluor-ftaloil-fluorid keletkezik, amit metilészterévé alakítanak. A diészter savas hidrolízise a kívánt tetrafluor-ftálsavat eredményezi. A következő példák szemléltetik a találmányunk szerinti eljárást, a kiindulási anyagok előállítását és az eljárásunkkal kapott termék felhasználását a baktériumellenes hatású kinolonszármazékok szintézisében alkalmazott kulcsintermedier előállítására. 1. példa 2.3.4.5- tetrafluor-benzoesav előállítása Egy 2 literes lombikba 58 g 3,4,5,6-tetrafluor-ftálsavat teszünk. 230 ml dimetil-szulfoxidot, majd 11,5 ml trietil-amint adunk hozzá és az elegyet 20 perc alatt 115—120 °C-ra melegítjük. Az oldatot keverés közben 115—120 °C-on tartjuk még 35-40 percig, majd jeges fürdővel lehűtjük. 580 ml ásványmentesített vizet, majd 250 ml di(n-butil)-étert ás 350 ml toluolt adunk hozzá, ezt követően 3,5 ml 99%-os kénsavat adagolunk óvatosan, keverés és hűtés közben. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist először 580 ml, majd 290 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 150 ml 2%-os vizes kénsavoldattal extraháljuk. A szerves fázist 60 g vízmentes ntárium-szulfát fölött szárítjuk és hozzáadunk 11,5 g Darco S-51-et. Szűrés Után a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, éfr a kapott szilárd anyagot vákuumban 50—60 °C- on szárítjuk 7 óra hosszat, így 44,3 g (94%) 2,3,4,5- -tctrafluor-benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 77-80 °C. 2. példa 2.3.4.5- tetrafluor-benzoesav előállítása 22 literes lombikba 2,085 kg tetrafluor-ftálsavat, majd 8,4 1 dimetil-szulfoxidot és 303 g trietil-amint teszünk. A reakcióelegyet keverés közben 118 °C-ra melegítjük 50 perc alatt. A kapott oldatot további 45 percig kevertük 115-118 °C-on, mielőtt jeges hűtőfürdőt alkalmaznánk. Amikor a hőmérséklet elérte a 25 °C-ot, az oldatot keverés közben hozzáadjuk 10 kg jég, 8 1 ásványmentesített víz, 8,41 di(n-butil)-éter és 10 1 toluol 50 literes lombikba töltött keverékéhez. Az elegyhez 99%-os kénsavat csöpögtetünk, hogy pH-iát 2-re állítsuk be. Keverés után a szerves fázist elválasztjuk a vizes rétegtől, amelyet még kétszer extrahálunk, először 15 liter toluollal, majd 7 1 toluol és 1 1 di(n-butil)-éter elegyével. Az egyesített szerves extraktumokat háromszor visszaextraháljuk 360 ml 99%-os kénsavból és 18 liter ásványmentesített vízből készített vizes kénsavoldat 6 Uteres részleteivel. A szerves extraktumot 2 kg vízmentes nátrium-szulfáttal és 300 g Darco S-51-el kezeljük, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk rotációs bepárlóban egy szilárd anyaggá, amelyet végül vákuumban 35—40 °C-on szárítunk 21 óra hosszat, így 1,62 kg (95%) 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 82—84 °C. 3. példa l-ciklopropil-5,6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 2,3,4,5-tetrafluor-/3-oxo-benzol-propánsav -etilészter előállítása 30,0 g (155 millimól) 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesav 75 ml diklór-metánnal készített oldatához hozzáadunk 14,8 ml (1,1 ekvivalens) oxalil-kloridot. Az elegyhez ezután 3 csepp száraz N,N-dimetil-formamidot adunk és az élénk reakciót mutató elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután olajjá sűrítjük be, toluolban felvesszük és újra besűrítjük, így 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-kloridot kapunk, amelyet a következő lépésben használunk fel. 40,92 g (310 millimól) malonsav-monoetilészter 700 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatába —35 °C-on n-butil-lítium áramot vezetünk, amíg 1 ekvivalensnyi mennyiséget be nem adagoltunk. Az elegyet az adagolás során —15 °C és —30 °C közötti hőmérsékelten tartjuk, majd —5>0C-ra melegítjük és 10 mg 2,2,-dipiridüit adunk hozzá. Az n-butil-lítium maradékát ezen a hőmérsékleten addig adagoljuk, amíg az indikátor rózsaszínű nem lesz összesen 282 ml 2,2 n n-butil-lítiumot adagolunk be. Az elegyet újra lehűtjük —78 °C-ra és a hőmérséklet állandó értéken tartásával hozzáadjuk 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-klorid 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet a savklorid hozzáadása után 45 percig keverjük, —35 °C-ra melegítjük és bele-, öntjük 155 ml 2 n sósavoldatba. Ehhez az elegyhez 1 1 vizet és 1,5 1 diklór-metánt adunk. A vizes fázist elválasztjuk és további 1,5 1 diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 1 n sósavoldattal mossuk. A diklór-metánt magnézium-szulfáttal szárítjuk és szilárd anyaggá töményítjük be, amelyet hideg pentánnal triturálva 37,8 g 2,3,4,5-tetrafluor-oxo-benzolpropánsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 63-65 °C. l-ciklopropil-6,7,8-trifluor 1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 17,6 g (66,6 millimól) 2,3,4,5-tetrafluor-ß-oxobenzol-propánsav-etilészterhez 14,6 g (körülbelül 1,5 ekvivalens) tríetil-ortoformiátot és 16,19 g (2,38 ekvivalens) ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt 120 °C-on, majd 80 °C-ra hütjük és vákuumban be-196.164 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
