196164. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesav előállítására
1 2 tüményíljük. Az elegyet t-butanollal hígítjuk, 10 °C- ra 1)ütjük és hozzáadjuk 3,8 g (1,05 ekvivalens) eiklopropil amin 120 ml t-butanollal készített oldatát Az elegyet 20 °C-on keverjük 30 percig, majd egy éj szakán át 50 °C-on tartjuk. Ezen a íiőmérsékleter, hozzáadjuk 7,5 g kálium-t-butoxid 50 ml t-butanollal készített oldatát és az elegyet 4 óra hosszat keverjük, majd szűrjük, a szilárd anyagot feloldjuk 250 ml forró ecetsavban, és 4 óra hossza alatt részletekben hozzáadunk 200 ml 3 n sósavoldatot 100 °C-on. Az elegyet lehűtjük és a szilárd anyagot összegyűjtjük, így 15,44 g (82%) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4- -dihídro-4-oxo-kinolinkarbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 226—228 °C. --4. példa 7-(3-amíno-l-pirroIidínil)-l-rikIopropíl-6,8-drfluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása a) 7-(3-/t-butoxi/-karbonil-ammo-l-pirrolidinil)-l-cíkIopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kínolinkarbonsav előállítása 49,5 g (0,175 mól) l-ciklopropil-l,4-dihidro-4- -oxo-6,7,8-trifluor-kinohn-3-karbonsav, 37,3 g (0,2 mól) 3-pirrolidinil-karbaminsav-] ,1-dimetil-etü-észter, és 40,4 g (0,4 mól) trietil-amin 1,5 1 acetonitnlleí készített szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 óra hosszat. A csapadékot kiszűrjük, acetonitrillel, majd dretil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjk, így 75,0 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 239—240 °C. b) 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 1.4 g (3,1 míllímól) 7-(3-/t-butoxi/-karboníl-amino-l-pirrolidinil)-l-eiklopropil-6,8-difluor-l ,4-drhidro-4- -oxo-3-kinolinkarbonsav 25 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük, amíg a gázfejlődés meg nem szűnik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot feloldjuk 1 n nátriutn-hidroxid oldatban. Az oldatot vízzel 100 ml-re hígítjuk és pH-ját 6 n sósavoldattal 5,5-re állítjuk be. A csapadékot kiszűrjük, vízzel, etanoilal és díetil-éterrel mossuk. A maradékot vákuumban szárítjuk, így 1,05 g (97%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 290—292 °C. c) 7 -(3-amino-1 -pírrolidiní 1)-1 -ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidroklorid előállítása 72.4 g (0,16 mól) 7-(3-/t-butoxi/-karbonil-amino-l-pirrolidinil)-l-cikIopropiI-6,8-dífluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 375 ml 6 n sósavoldat és 750 ml jégecet szuszpenzióját 60 °C hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszat, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten kevetjük 18 órát. A reakcíóelegyet üveggyapot párnán szűrve derítjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanol és éter 1:1 arányú elegyének 600 ml-ével trituráljuk, a szilárd részt szűréssel eltávolítjuk, etanol és éter 1:1 arányú elegyével és éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk, így 63,8 g (98%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 313—315 °C. A cím szerinti vegyület hatékony baktériumellenes hatást mutat Heifetz és munkatársai mikrotitrálásos hígításos módszerével [Heifetz és munkatársai: Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 6, 124, /1974/j vizsgálva. A hivatkozott módszert alkalmazva 0,1-nél kisebb legkisebb gátló koncentráció értéket (MIC, pg/ml) kaptunk a következő mikroorganizmusokra: Enterobacter cloacae MA 2646, Escherichia coli Vogel, Klebsiella pneumoniae MGH-2, Proteus rettgeri Ml771, Pseudomones aureginosa UI-18, Staphyloccus aureus H282, Staphyloccus aureus UC-76, Streptococcus faecalis MGH-2, Streptococcus pneumoniae SV-1 és Streptococcus pyogenes C-23. 5. példa 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesav előállítása (hidrolízis nátrium-hidrogén-karbonáttal) 250 ml-es lombikba 24 g perklór-ftalidot, majd 62 g vízmentes kálium-fluoridot és 85 ml szulfolánt teszünk. Az elegyet keverés közben 155—165 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszat. Az elegyet ezután 15 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 175 ml tetrahidrofuránt. A kapott elegyet 10-15 °C-on keverjük 15 percig, majd az oldhatatlan sók eltávolítására szűrjük. A sókat kétszer 50 ml tetrahidrofuránnal mossuk, és az egyesített szűrleteket 5 ml ásványmentesített vízzel kezeljük. A kapott oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk egy éjszakán át. Másnap 11,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és az elegyet csökkentett nyomáson 30—35 °C-on besűrítjük, amíg lényegében az összes tetrahidrofuránt el nem távolítottuk. A kapott elegyet szűrjük és az oldhatatlan maradékot 10 ml szulfolánnal mossuk. Az egyesített szulfolános szűrleteket 3,8 g trietil-aminnal kezeljük, és gz oldatot 120—130 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 45 percig. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és az 100 ml 10%-os sósavoldattal, majd 75 ml di(n-butil)-éterrel kezeljük. Keverés után a rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget négyszer 50 ml di(n-butil)-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat kétszer 30 ml 2%-os sósavoldattal visszaextraháljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így 14,9 g nyers tetrafluor-benzoesavat kapunk, amelyet 10 ml i-oktánból átkristályosítunk. A kristályokat összegyűjtjük, 10 ml i-oktánnal mossuk és vákuumban szárítjuk, így 8,0 g (59%) 2,3,4,5- -tetrafluor-benzoesavat kapunk, olvadáspontja 84— —86 °C. Az anyalúgból ezen felül további 1,5 g (11%) terméket is elkülönítünk, olvadáspontja 79- -83 6C. 6. példa 2,3,4,5 -tetrafluor -benzoesav előállítása (nátrium-hidroxidos hidrolízis) 24,0 g perklór-ftalid, 62,0 g vízmentes kálium-fluorid és 85 ml szulfolán elegyét keverés közben 155—160 °C-ra melegítjük 4 óra hosszat. A reakcióelegyet 15-20 °C-ra hűljük, 175 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá és az elegyet 30 percig keverjük 15-20 °C-on. A sót kiszűrjük és kétszer 50 ml tetrahidrofuxánnal mossuk. Az egyesített szűrletekhez 2,0 ml vizet adunk és a kapot t oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Keverés és hűtés közben hozzácsöpögtetjük 5,5 g nátrium-hidroxid 6,0 .ml vízzel készített oldatát. Egy órányi további keverés 196.164 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
