196163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Találmányunk új benzoesav-származékok előállítására vonatkozik. Többszörösen telítetlen magasabb szénatomszámű zsírsavak (pl. arachidonsav) az ember és emlősállatok anyagcseréjében a „Slow reacting Substance of Anaphylaxis” (SRS-A) néven is ismert vegyület-csa- Iád, a fiziológiai szempontból fontos eikozanoidok (pl. prosztaglandinok és leukotriének) enzimatikusan katalizált képződésénél szubsztrátumként szolgálnak. A prosztaglandinok képződését a ciklo-oxigenáz (másnéven „prosztaglandin-szintetáz”), míg a leukotrién-képződést az 5-lipoxigenáz katalizálja. A prosztaglandinok a szervezetben egy sor kívánatos hatást fejtenek ki. Ezzel szemben ismeretes, hogy a leukotriének, illetve a SRS-A allergiás reakciók, hörggörcsök, gyulladások, asztma és számos más nemkívánatos folyamat kialakulásáért felelősek. Ezért kívánatos olyan, kémiailag és a metabolizmus szempontjából stabil vegyületek előállítása, amelyek a prosztaglandin-képződést nem befolyásolják, ugyanakkor azonban az 5-lipoxigenázt lehetőleg szelektíven, illetve specifikusan gátolják és a nem-kívánatos leukotriének képződését megakadályozzák. Azt találtuk, hogy bizonyos meghatározott új benzoesav-származékok kémiailag és a metabolizmus szempontjából a gyógyászati felhasználás céljainak megfelelően stabilak és az 5-lipoxigenázt specifikusan gátolják. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új benzoesav-származékok előállítására — a képletben A és E jelentése -CsC- és B és D jelentése -CH2 - -CHj- vagy A, B és D jelentése -C=C- vagy cisz-CH= =€H- és E jelentése transz-CH=CH-, R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport, 5—7-tagú cikloalkilcsoport — előnyösen ciklohexilcsoport, -(CH2)m-0-R5 általános képletú csoport, ahol m értéke 1,2 vagy 3 és R5 jelentése metil- vagy etilcsoport, vagy (A) általános képletű csoport, ahol X jelentése egyeskötés, -CH2 - csoport vagy -CH2 - -0- csoport, Ré jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport és n értéke 1 vagy 2, R3 jelentése hidorgénatom, acetil- vagy propionilcsoport, és R4 jelentése -COOR7 csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag alkalmas, előnyösen egyértékű kation, egyenes- vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy <CH2)2-N[(CH2)p-CH3]2 képletű csoport, ahol p érteke 0, 1, 2 vagy 3, vagy egy fenti bázikus észter gyógyászatilag alkalmas savval képzett sója, vagy (B) általános képletű csoport, ahol Rs és R9 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, egyenes- vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-hidroxi-etil-csoport, vagy Hs és R9 együtt -(CH2)p-CH3, acetil- vagy propionilcsoport és p jelentése a fent megadott, vagy -CO-NH-(CH2)]|.-N(CH3)2 képletű csoport — ahol r értéke 2 vagy 3 - vagy savval képezett gyógyászatilag alkalmas sója, vagy (D) általános képletű csoport, ahol Y jelentése oxigénatom vagy N-CH3 csoport vagy gyógyászatilag alkalmas savval képezett sója, vagy nitrilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek A, B, D és E jelentésétől függően három alcsoportba sorolhatók, amelyek az (I’X 0”) (-s (I”’) általános képletnek felelnek meg. A fenti képletekben R, —R4 jelentése a fent megadott. Különösen előnyösek az (E) általános képletű vegyületek, azaz azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A és E jelentése -C^C- és B és D jelentése -CH2-CH2-. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj és R3 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése előnyösen hidrogénatom, 5 vagy 6 szénatomos alkilcsoport vagy ciklohexilcsoport. R4 jelentése előnyösen karboxilcsóport — adott esetben nátrium- vagy káliumsó alakjában —, -C00- -(CH2 )p-CH3 csoport — ahol p jelentése a fent megadott — vagy (B) általános képletű csoport. Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 jelentése (C’) általános képletű csoport, R'10 jelentése hidrogénatom, -(CH2)p-CH3 csoport vagy acetilcsoport és p jelentése a fent megadott. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 3-( 11 ’-hidroxi-undeka-1’,9’-diin-1 ’-il)-benzoesav-etil-észter (18. példa), 3-(l 1 ’-hidroxi-undeka-r,9’-diin-r-íl)-benzoesav-piperidid (17. példa), 3- (l l’-hidroxi-undeka-r,9’-diin-l ’-il)-N-metil-benzhidroxámsav (16. példa), 4- (l 1 ’-hidroxi-undeka-1 ’,9’-diin-r-il)-N-metil-benzhidroxámsav (11. példa), 3-(l r-hidroxi-hexadec-9’E-én-r,4’,7’-triin-r-il)-benzoesav-metil-észter (1. példa), 3- (l 1 ’-h-ciklohexil-11 ’-hidroxi-undec-9’E-en-r,4’,- 7’-triin-l’-il)-benzoesav-metiWszter (4. példa), 4- ( 11 ’-hidroxi-hexadeka-1 ’Z,4’Z,7’Z,9’E-tetraén-l ’--il)-benzoesav-metü-észter (7. példa), 3-(l 1 ’-ciklohexil-11 ’ hidroxi-undeka-r,9’-diin-l’-il)-N-metil-benzhidroxámsav (23bíii. példa), 3-(l 1 ’-hidroxi-undeka-1 ’,9’-diin-1 ’-il)-benzoesa v-[N,N-di-(n-propil)]-amid (24g. példa). Az (I) általános képletű vegyületek az 5-lipoxígenáz aktivitását specifikusan gátolják. Ezt a hatást in vitro kísérletekkel igazoljuk. Az 5-lipoxigenáz gátlásának meghatározása céljából bazofil leukémiás patkány-leukocitákat in vitro tenyésztünk és kb. 10® sejt/ml sejtsűrüség elérése után a tápközegtől 400 g mellett centrifugálással elválasztunk. A maradékot 50 millimólos kálium-foszfát-pufferben (pH 7,4) szuszpendáljuk, a sejtszám 1.5.107 sejt/ml. A kapott szuszpenzió 1—1 ml-es mennyiségét indometacinnal (10 jumól) és kalcium-kloriddal (2 millimól) elegyítjük és a teszt-vegyület jelenlétében vagy anélkül radioaktiv jelzett arachidonsawal és kalcium-Ionofor A 23 187-el szobahőmérsékleten 5 percen át inkubáljuk. Az elegyet pH 5 értékre savanyítjuk, majd az 5-lipoxigenáz hatására képződő arachidonsav-metabolitokat etil-acetáttal extraháljuk és leukotriének számára megfelelő futtató-rendszerrel vékonyrétegkromatográfiás úton szétválasztjuk 196.163 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
