196163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 {Jakschik és tsai: Biochem Biophys. Res. Commun. 102, 624 /1981 /]. A különböző metabolitok közötti radioaktivitás-eloszlást vékonyréteges scanner segítségével mérjük. Az ICjo értéket (azaz az 5-lipoxigenáz 50%-os gátlásához szükséges koncentrációt) olymódon határozzuk meg, hogy az 5-lipoxigenáz-termékek (5-HETE és LTB4) százalékos képződési arányát összevetjük a betáplált összradíoaktivitás, illetve (I) általános képletű teszt-vegyület mennyiségével, illetve koncentrációjával. A fenti teszt során az (I) általános képletű vegyületek bizonyos képviselői az alábbi I. táblázatban megadott eredményeket szolgáltatják. I. táblázat Példa IC50 Példa IC50 sorszáma (ji mól) s orszáma (/uniói) 18. 7,5 7. 1,0 17. 2,3 23biii. 0,5 16. 1,0 24g. 2,4 11. 0,2 241. 0,5 1. 0,2 24n. 1,6 4. 1,4 27a. 7,0 A teszt-vegyüieteknek a ciklooxigenáz-aktivitásra kifejtett hatását kálium-foszfát-pufferben (50 millimól, pH 7,0) szuszpendált birkaondóhólyagmikroszómák segítségével, 2,2’-azino-di-[3-etil-benzotiazolin-szulfonsav-(ó)] jelenlétében olymódon határozzuk meg, hogy a teszt-vegyülettel és arachidonsawal inkubáljuk és 420 nm mellett fotometriásan mérjük. Azt találtuk, hogy a ciklooxigenáz gátlásának megfelelő ICS0 értékek ötvenszer - bizonyos esetekben több mint négyszázszor — magasabbak, mint az 5- -lípoxigenáz gátlásának ICS0 értékei, azaz az (I) általános képletű vegyületek a lipoxigenázt nagyon erősen specifikusan gátolják. Az (I) általános képletű vegyületek tehát a többszörösen telítetlen zsírsavak metabolizmusára kedvező hatást fejtenek ki és különösen előnyös az 5-lipoxigenáz arachidonsav-metabolitjainak [pl. 5- -hidroxi-peroxi-eikozatetraénsav (5-HPETE), 5-hidroxi-eikazotetraénsav (5-HETE), illetve SRS—A] képződésére gyakorolt gátló hatás. Az (I) általános képletű új benzoesav-származékok fenti tulajdonságaik révén ember és emlősök szervezetében számos értékes fiziológiai hatást fejtenek ki, így pl. antiallergiás, antianafilaktikus, antiflogisztikus, asztmaellenes, vérnyomáscsökkentő és keringésjavító (koronáriás és agyi keringés) hatással rendelkeznek, csökkentik a leukocita-aggregációt, illetve a leukocitatrombózisképződést stb. Az (I) általános képletű új vegyületek, kémiai és metabolikus stabilitása megfelel a gyógyászati alkalmazhatóság követelményeinek. E vegyületek a gyógyászatban pl. antiallergiás, antianafilaktikus, antifiogisztikus, asztmaellenes, antihipertenzív és trombózisellenes szerek, valamint iskémiás szívinfarktus, a koronária és/vagy agyi artériák zavarainak megelőzésére és kezelésére szolgáló szerek előállítására alkalmazhatók. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új benzoesav-származékok toxicitása csekély és toxikus tünetek csak a gyógyításhoz, illetve megelőzéshez szükségesnél messze magasabb dózisokban jelentkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek a humán- és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatók, egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában. A betegnek beadandó hatóanyag mennyisége több tényezőtől - pl. a beteg testtömegétől, az adagolás módjától, az indikációs területtől és a betegség súlyosságától — függ. A fenti tényezők figyelembevételével az egyszeri hatóanyag-dózis kb. 0,01—50 mg. Parenterális adagolás esetében e dózis általában kb. 0,01 — 10 mg, míg orális készítmények esetében általában kb. 0,1—50 mg. Parenterális adagolás céljaira oldatok vagy szuszpenziók, továbbá az adagolás előtt könnyen elkészíthető szárazkészítmények alkalmazhatók. Intranazális vagy orális adagolás esetén vagy a hörgutakon keresztül történő beadás esetén spray-készítmények is kedvezően alkalmazhatók. Számos profilaktikus vagy gyógyító felhasználási területen célszerűen orálisan adagolható készítmények jöhetnek tekintetbe, így pl. tabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok, cseppek, folyadékok vagy szirupok. A hatóanyag ezenkívül kúpok formájában vagy perkutáns úton (pl. a hatóanyagot depotban oldva, adott esetben a bőrön való áthaladást elősegítő anyagok jelenlétében tartalmazó tapaszok stb.) is a szervezetbe juttatható. A fenti, orális, rektális vagy perkután adagolásra szolgáló gyógyászati készítményeket előnyösen olyan formában állítjuk elő, hogy a hatóanyag hosszabb időn át késleltetve szabaduljon fel (pl. 24 órás készítmények) és flymódon egyenletesen kerüljön a beteg szervezetébe. A fenti gyógyászati készítmény-formák önmagukban ismertek és a gyógyszeripar önmagukban ismert eljárásaival állíthatók elő. Minthogy az. (I) általános képletű hatóanyagok kémiailag stabilak, a gyógyászati készítmények előállítása a szakembernek nem okoz nehézséget. A gyógyászati készítmények előállításánál a segédanyagok (pl. hordozóanyagok, színezőanyagok, ízjavító adalékok, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok stb.) kiválasztása a szakember által megkövetelt szokásos gondossággal történik és különösen a parenterálisan adagolandó készítmények előállítása során ügyelni kell a sterilitásra és — folyékony készítmények esetében - az izotóniára. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állítjuk elő: a) Mintegy -80 °C és mintegy +50 °C közötti hőmérsékleten, inert és célszerűen dipoláros aprotikus oldószerben és előnyösen katalitikus mennyiségű rézsó jelenlétében a) A helyén -C=C-csőportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (Illa) általános képletű vegyületet - a képletben B, D, E, R,, R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, Rt 1 jelentése en>he körülmények között le-hasítható véaőcsoport, pl. tetrahidro-piran-l-il-csoport vagy előnyösen tercier butil-dimetil- vagy -difenil-szilil-csoport és Ru jelentése bróm- vagy jódatom vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport — valamely (IVa) általános képletű vegyükttel reagáltatunk - a képletben Me jelentése lítiumatom vagy BrMg- vagy IMg- csoport és R, 3 jelentése R* jelentésével azonos, 196.163 5 1C 15 2C 25 3C 35 40 45 50 55 60 3
