196162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritro-diolok előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás a (III) általános képletű eritro-diolok előállítására - a képletben A 2—5 szénatomos polimetilén-láncot jelent, és a B-vel jelölt benzolgyűrühöz adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódik. A (III) általános képietű eritro-diolok a tromboxán Aj antagonists hatással rendelkező (I) általános képietű (4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-alkénkarbonsav-származékok előállításának közbenső termékei. A 92.239—A2. sz. európai közrebocsátási irat (I) általános képietű (4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-alkénkarbonsavakat és az Rç helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános Képietű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal képezett sóit ismerteti — a képletben Ra és Rfo egymástól függetlenül hidrogénatomot, 2-6 szénatomos alkenilcsoportot, adott esetben legföljebb három halogénatommal szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben legföljebb három szubsztituenst, éspedig halogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, 1—6 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkilén-dioxi-, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, hidroxi-, 2—6 szénatomos alkanoil-oxi-, 1—6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alk án-szül fonil-, 1—6 szénatomos alkanoil-amíno- és/vagy 2—4 szénatomos oxa-polimetilén-csoportot hordozó aril-vagy aril(l—4 szénatomos)-alkil-csoportot vagy pentafluor-fenil-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha Ra és Rk egyaránt alkil- vagy alkenilcsoportot jelent, ezek a csoportok összesen legföljebb 8 szénatomot tartalmaznak, vagy Ra és R(, együtt 2-7 szénatomos polimetifén-csoportot képez, Rc hidroxil-, 1—6 szénatomos alkoxi- vagy 1—6 szénatomos alkán-szulfonamido-csoportot jelent, n értéke 1 vagy 2, A etilén- vagy viniléncsoportot jelent, Y adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2—5 szénatomos polimetilén-csoportot jelent és a B-vel jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, 1—6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1—6 szénatomos alkanoil-oxi-, 1—6 szénatomos alkanoil-amino-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport kapcsolódik. Ezek közül a vegyületek közül azok a származékok rendelkeznek a gyógyászatban hasznosítható bioló-S'aí aktivitással (közelebbről: tromboxán A2-antagofcta hatással), amelyekben a dioxángyűrű 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetben helyezkednek el. Az (I) általános képietű vegyületek előnyös képviselői az (Ib) általános képietű származékok. Az (0 általános képietű vegyületek legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak (a dioxángyűrű 4-es és 5-ös helyzetű szénatomja aszimmetrikus), ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racém elegyek formájában létezhetnek. Ezen túlmenően az A helyén viniléncsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek E- és Z-izomerek formájában fordulnak elő. Az (I) általános képietű vegyületek előállítása során komoly problémát jelent a megfelelő szférikus helyzetű (4,5-cisz) izomer kialakítása. Az idézett közlemény szerint úgy járnak el, hogy a szintézis egy vagy több lépésében kromatográfiás úton elkülönítik egymástól a cisz- és transz-izomereket. Nyilvánvaló, hogy ez a megoldás nehézkes, anyag-, idő és munkaigényes, ezért a kívánt biológiailag aktív (0 általános képietű vegyületek nagyüzemi előállítására kevéssé alkalmas. ' Olyan színtézismód kidolgozására és közbenső termékek kialakítására van tehát szükség, amelyekből közvetlenül (tehát kromatográfiás elkülönítés nélkül) kizárólag a kívánt 4,5-cisz konfigurációjú (0 általános képietű vegyületek alakíthatók ld. A 94.239—A2 sz. európai közrebocsátási irat (III) általános képietű eritro-diolokat is ismertet. Ezeket a vegyületeket a megfelelő, Rc helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek dioxángyűrűjének hidrolitikus hasításával vagy a megfelelő, alkil-szilil-csoporttal védett acetaldehid-származékból kiindulva Wittig-reakcióval állítják elő. Egyik eljárásmód sem sztereoszelektív, azaz a reakciók során a (III) általános képietű vegyületek cisz/transz izomer-elegyek formájában képződnek. A kívánt 4,5-cisz konfigurációjú (i) általános képietű vegyületekhez vezető (III) általános képietű izomert tehát előzetes kromatográfiás elválasztással el kell különíteni az izomer-elegyből, vagy a (III) általános képietű vegyület előállítási során a megfelelő konfigurációjú kiindulási anyagot kell alkalmazni, ami a kiindulási anyag szintézisébe egy elválasztási lépés beiktatását teszi szükségessé. A találmány értelmében sztereoszelektív reakcióval állíthatjuk elő a (III) általános képietű erítro-diolokat, tehát azokat az izomereket, amelyekből a megfelelő karbonilvegyületekkel végzett reakció útján a kívánt 4,5-cisz konfigurációjú (I) általános képietű vegyületek lényegében a megfelelő 4,5-transz konfigurációjú izomertől mentesen alakíthatók ki. A találmány tárgya tehát új eljárás, a (III) általános képietű eritro-diolok előállítására — a képletben Y 2-5 szénatomos polimetilén-láncot jelent, és a B-vel jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódik. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (Ha) általános képietű vegyületeket — a képletben a B-vel jelölt benzolgyűrű jelentése a fenti — bázis jelenlétében (Rjíj P=CH-Y-COOM általános képietű ihdekkel — a képletben Ru fenilcsoportot és M alkálifématomot jelent, míg Yjelentése a fenti - reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk. A Wittig-reakció során általában olyan termékek képződnek, amelyekben a viniléncsoporttal szomszédos két szénatom egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetben helyezkedik el. Ezek a vegyületek Z-izomerek. Kisebb mennyiségben azonban esetenként E-izomerek (transz-vegyületek) is képződhetnek, ezeket az izomereket szükség esetén ismert módszerekkel különíthetjük el egymástól. A (Ha) általános képietű vegyületek és az (Rcj)3P =€H-Y-COOM általános képietű ilidek reakcióját rendszerint oldószerben vagy hígítószerben, például aromás oldószerben (így benzolban, toluolban vagy klórbenzolban) éterben (így 1,2-dimetoxi-etánban, dibutil-éterben vagy tetrahidrofuránban), dimetil-szulfoxidban, tetrametilén-szulfonban vagy a felsorolt oldószerek elegyeiben végezzük. A reakciót általában —80 °C és + 40 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre, a reakcióelegyet azonban rendszerint 196.162 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 éo 2
