196162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritro-diolok előállítására
1 2 szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken (így 15—35 °C-on) tartjuk. A reagensként felhasznált ilideket ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy az (R(j)3P+-CH2- -Y-COOH.Z' általános képletű foszfónium-halogenideket - â képletben R^ és Y jelentése a fenti és Z halogénatomot képvisel - oldószerben, előnyösen a Wittig-reakcióhoz felhasználttal azonos oldószerben, erős bázissal, például nátrium-hidriddel, lítium-di-izopropil-amiddal, kálium-terc-butoxiddal vagy butil-lítiummal reagáltatjuk. Az ilideket előnyösen közvetlenül a találmány szerinti szintézis végrehajtása előtt állítjuk elő, és képződési reakcióelegyeikben használjuk fel. Feltételezésünk szerint a bázikus reakcióelegyben a (Ha) általános képletű (2,3-transz)-tetrahidro-5- -hidroxi-3-(hidroxi-metil)-2-fenil-furán-származékok furángyűrűje felhasad, és az így képződő (II) általános képletű aldehidek, illetve azoknak a jelenlévő bázissal képezett sói reagálnak az (R(j)3P=CH-Y-COOM általános képletű ilidekkel. A (Ha) általános képletű (2,3-transz)-tetrahidro-5- -hidroxi-3-(hidroxi-metil)-2-fenil-furán-vegyületek újak. A (Ha) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű (2,3-transz)-laktonokat — a képletben a B-vel jelölt benzolgyűrű jelentése a fenti — szelektíven redukáljuk. Redukálószerként a laktonok karbonilcsoportjának szelektív redukálására alkalmas bármilyen ismert redukálószert felhasználhatunk. Redukálószerként rendszerint di-izobutil-alumínium-hidridet vagy nátrium-(terc-butoxi)-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet alkalmazunk. A redukciót rendszerint oldószerben vagy hígítószerben, például éter-típusú oldószerben, így dietil-éterben, 1,2-dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban végezzük, az éter-típusú oldószert rendszerint szénhidrogén-típusú oldószerrel, így benzollal, toluollal vagy xilollal hígítjuk. A reakció hőmérséklete például —80 °C és + 20 *C közötti érték lehet. A (IV) általános képletű laktonokat az (V) általános képletű transz-karbonsavak — a képletben a B-vel jelölt benzolgyűrű jelentése a fenti — szelektív redukciójával állítjuk elő. Kiindulási anyagokként az (V) általános képletű vegyületek származékait is felhasználhatjuk. Redukálószerekként minden olyan ismert reagenst felhasználhatunk, amely lakton-karbonilcsoport jelenjében alkalmas a karbonsavak karboxilcsoportjának szelektív redukálására. Redukálószerekként például diboránt vagy alkálifém-bórhidrideket (így nátrium-bórlúdridet) alkalmazhatunk Lewis-sav, például ón(IV)-klorid jelenlétében. Az (V) általános képletű karbonsavak származékai például a megfelelő savhalogenidek, így a savkloridok és savbromidok lehetnek. A redukciót előnyösen oldószer vagy hígítószer jelenlétében végezzük, 0-35 °C hőmérsékleten. Oldószerként vagy hígítószerként például a (II) általános képletű vegyületek előállításánál felsorolt folyadékokat használhatjuk fel. Az (V) általános képletű karbonsavak és a (IV) általános képletű laktonok egy része új vegyület. Az (V) általános képletű karbonsavakat a (VI) általános képletű benzaldehid-származékok — a képletben a B-vel jelölt benzolgyűrű jelentése a fenti — és borostyánkősav-anhidrid bázikus katalizátor jelenlétében végzett reakciójával állíthatjuk elő. Bázikus katalizátorként például nátrium-acetátot vagy cink-klorid — trietil-amin komplexeket használhatunk, azonban a rokonszerkezetű ismert vegyületek előállításában felhasznált lcatalizátorokat is alkalmazhatjuk. A reakciót oldószer vagy hígítószer, például metilén-klorid jelenlétében végezhetjük, oldószer felhasználására azonban nincs feltétlenül szükség. A reakció hőmérséklete például 10—130 °C lehet. A reakció során — az alkalmazott reakciókörülményektől függően - a kívánt 00 áltlalános képletű vegyületek mellett (Va) általános képletű cisz-izomerek is képződhetnek. Ezeket a vegyületeket erős savval kezelve egyszerűen átalakíthatjuk a termodinamikailag stabilabb (V) általános képletű transz-izomerekké. Erős savként például ásványi savakat, így kénsavakat vagy foszforsavat, vagy szerves savakat, így p-toluol-szulfonsavat vagy trifluor-ecetsavat használhatunk fel. Amennyiben optikailag aktív (III) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, eljárhatunk úgy, hogy optikailag aktív (V) általános képletű vegyüjetekből indulunk ki, és ezekből állítjuk elő a kívánt (III) általános képletű vegyületeket a megfelelő, optikailag aktív (IV) és (Ha) általános képletű közbenső termékeken keresztül. Megjegyezzük, hogy a képződött közbenső termékek elkülönítésére és tisztítására nincs minden esetben szükség, a közbenső termékeket képződési reakcióelegyeikben tovább reagáltathatjuk. A (III) általános képletű vegyületeket úgy alakíthatjuk át biológiailag aktív, 4,5-cisz konfigurációjú (I) általános képletű 1,3-dioxán-származékká, hogy a (III) általános képletű vegyületeket RaRjjCO általános képletű karbonilvegyületekkel — a képletben Ra és Rn az (I) általános képletű vegyületek meghatározásánál közölt csoportokat jelenti — vagy azok acetáljaival, hemiacetáljaival vagy hidrátjaival reagáltatjuk. Az így kapott, Rc helyén hídroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű karbonsavakat kívánt esetben ismert észterezési vagy szulfonamidálási módszerekkel a megfelelő, Rc helyén 1—6 szénatomos alkán-szulfonamido-csoportot tartalmazó származékokká alakíthatjuk. Kívánt esetben a B-vel jelölt benzolgyűrűn alkoxicsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületekből az alkilcsoport lehasításávalolyan (I) általános képletű származékokat állíthatunk elő, amelyekben a B-vel jelölt benzolgyűrűhöz hidroxil-szubsztituens kapcsolódik. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek viniléncsoportját katalitikus hidrogénezéssel telíthetjük, ekkor A helyén etiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű származékokhoz jutunk. Ezt a reakciót a kiindulási (III) általános képletű eritro-diolokon is elvégezhetjük. Amennyiben optikailag aktív (I) általános képletű' vegyületeket kívánunk előállítani, a megfelelő optikailag aktív (III) általános képletű eritro-diolokból indulunk ki. Az Rç helyén hídroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomeijeit azonban ismert rezolválási módszenei (diasztereoizomer sópár képzése, az egyedi komponensek elkülönítése, majd az optikailag aktív karbonsavak felszabadítása) is elkülöníthetjük az izomerek elegyéből. 196.162 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
