196160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 1-(4-klór-fenil)-2-metil-vajsav optikai izomerjeinek elválasztására (+)-2-benzil-amino-butanollal
1 2 A találmány tárgya eljárás (+)-l-(4-klór-feni])-2- -metil-vajsav előállítására racemátból kiindulva. Az eljárást úgy végezzük, hogy a racém vegyületet vízzel elegyedő szerves oldószerben, vagy víz és vízzel elegyedő szerves oldószer elegyében (+)-l-(4- -klór-fenil)-2-metil-vajsav-(+)-2-(benzil-amino)-butanol sót szűréssel elkülönítjük, vízben szuszpendáljuk, savval, előnyösen sósavval a (+)-l-(4-klór-fenii)-2-metil-vajsavat felszabadítjuk, mely kristályosán kiválik, szűréssel elkülönítjük, a sóbontás vizes szűrletébőí pedig a reszolválószert lűgosítással kristályos formában regeneráljuk és rezolválásra ismételten felhasználjuk. Az 1-(4-klór-fenil)-2-metil-vajsav észterei ismert biológiai hatású készítmények alapanyagai. Megállapították, hogy ezen sav optikailag aktív származékai lényegesen kedvezőbb hatásúak, mint a racém vegyültek. Ezért szükségessé vált az l-(4-klór-fenil)-2- -metil-vajsav (továbbiakban sav) enantiomerjeinek elválasztása a racém savból kündulva. A szakirodalomban több eljárás ismeretes a legkedvezőbb hatású (+)-sav enantiomer rezolválással történő előállítására. A 873106. sz. belga szabadalmi leírás szerint a racém savat 70 t%-os vizes etilalkoholban ekvivalens menynyiségű (+)-a-fenil-etil-aminnal reagáltalak, a kristályosán kivált (—)-sav-(+)-a-fenil-etiJaminos sót kiszűrik, átkristályosítják, az egyesített anyalúgokat bepárolják, a maradékból víz és etilénklorid jelenlétében sósaival felszabadítják a savat, melyet a szerves fázisból bepárlással nyernek ki, majd ezt az előbbiek szerűit újra rezolválják ekvivalens mennyiségű (-)-a-fenil-etilaminnal, az így kapott kristályos (+)-sav-(-)-a-fenil-etilamin sót az előbbiek szerint nyerik ki, majd felszabadítják belőle a (+)-savat, melynek termelése a kiindulási racém vegyületre számítva 72,8%. A rezolválás (—)-a-fenil-0-tolil-etilaminnal (Agr. Bioi. Chem. 39, 267 /1976/) 60%-os etilalkoholban 42,4%os termeléssel valósítható meg. Munkánk során azt találtuk, hogy a racém sav vízzel elegyedő s vizet is tartalmazó szerves oldószeres oldatából a (+)-2-{benziI-amino)-butanol rezolválóágens félekvivalensnyi mennyiségével közvetlenül a (+)-sav-(+)-2-(benzil-amino)-butanol só válik ki és nem szükséges a rezolválószer másik izomeijének használata az elválasztáshoz. Ezt a rezolválóágenst a racém sav re zol válásához korábban nem alkalmazták, előállítása az irodalomból ismert, jól hozzáférhető, az ipari méretekben gyártott „Ethambutol” nevű gyógyszer intermedierjéből állítható elő. Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy a racém savat oldjuk szerves oldószerben és ehhez adjuk a félekvivalens mennyiségű rezolválóágens oldatát. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a racém sav bázissal semlegesített vizes oldatát és a félekvivalens mennyiségű rezolválószer hidrokloridjának vizes oldatát öntjük össze és ehhez az oldathoz vízzel elegyedő szerves oldószert, előnyösen etilalkoholt, vagy acetont is adunk. A kikristályosodó (+)-sav-(+)-2-(benzil-amino)-butanol sót szüljük, vízben szuszpendáljuk és a (+)-savat ásványi savval szabadítjuk fel, majd szűréssel elkülönítjük. A savas vizes szűrletből a rezolválószert lűgosítással nyerjük ki, amikoris a kristályosán kiváló (*)-2-(benzil-amino)-butanolt szűréssel különítjük el, és ismételten rezolváláshoz felhasználjuk. Eljárásunkat a teljesség igénye nélkül az alábbi példákkal mutatjuk be: 1. példa 5.3 g (0,025 mól) racém savat és 2,2 g (0,0125 mól) (+)-2-(benzil-amino)-butanolt 30 ml acetonban oldunk, a kristályosán kivált, diasztereomer sót szűrjük, szárítjuk és 30 ml vízben szuszpendáljuk, majd 2 ml 37 t%-os sósavat adunk hozzá. A kivált (+)-savat szüljük, szárítjuk. Tömege: 2,1 g (79,2%) [ck]q°= +38 ° (c;l, kloroform). Az acetonos anyalúgot bepároljuk, a maradékhoz adjuk a (+)-sav vizes anyalúgját ás 1 ml 37 t%-os sósavat. A kivált (-)-savat szűrjük, szárítjuk. Tömege: 3,1 g [a]^° = —27 0 (c:l, kloroform). 2. példa 5.3 g (0,025 mól) racém savat 20 ml vízben oldott l g nátriumhidroxiddal oldunk és 10 ml etanolt adunk hozzá. 2,2 g (0,0125 mól) (+)-2-(benzil-amino)•butanolt 10 ml etanolban oldunk és 1,05 ml (0,0125 mól) 37%-os sósavat adunk hozzá. A két oldatot öszszeöntjük és a kivált diasztereomer sót szűrjük, 30 ml vízben szuszpendáljuk, 2 ml 37 t%-os sósavat adunk hozzá és a kikristályosodott (+)-savat szűrjük, szárítjuk. Tömege: 2,4 g (90%) (ajjk0* +39 ° (c:l, kloroform). Az alkoholos anyalúgbol az alkoholt ledesztilláljuk, a visszamaradt vizes oldathoz adjuk a (+)-sav vizes anyalúgját és 1 ml 37 t%-os sósavat. A kivált (-)-savat szűrjük, szárítjuk, tömege 2,7 g [a]20 = * —31 ° (c:l, kloroform). D 3. példa A 2. példa szerint eljárva a (—)-sav vizes anyalúgját 6 ml 40 t%-os nátri um-hidroxiddal meglúgosítjuk, a kivált (+)-2-(benzil-amino)-butanolt szűrjük, tömege 2,0 g és rezolváláshoz ismételten felhasználjuk. 4. példa 5 g racém savat 15 ml izopropanolban oldunk és 40 °C-on keverés közben hozzáöntjük 2,2 g (+)- -2-(benzil-amino)-butanol 15 ml izopropanollal készült oldatát. Az elegyet 0,01 g tiszta (+)-sav-(+)-2- -(benzil-amino)-butanol sóval beoltjuk és hagyjuk 25 °C-ra hűlni. A kristályos sót szűrjük, szárítjuk és 20 ml vízben szuszpendáljuk, majd 1,5 ml 37 t%-os sósavat adunk hozzá. A kivált (+)-savat két órai jeges hűtés után szűrjük, szárítjuk. Tömege 2,2 g [a]f? = * + 30,5 0 (c:l, kloroform). Az anyalúgot bepároljuk, 14 ml vizet és 1,5 ml 37 t%-os sósavat adunk hozzá, két órát 0 °C-on tartjuk, majd szűrjük, szárítjuk. Tömege 2,6 g [ajf»0 = = -27 0 (c:l, kloroform). 5. példa 10 g +30 °C-os forgatóképességű savat 30 ml izopropanolban oldunk és 5,6 g (+)-2-(benzil-amino)-butanol 30 mii izopropanollal készült oldatát a (hűk hozzá 40 °C-on. Az elegyet keverés közben 25 °C-ra hűtjük, a kivált sót szűrjük, szárítjuk. A só és az anyalúg feldolgozását a 4. példa szerint végezzük. Így a sóból 4 g (+)-savat nyerünk, mely optikailag tiszta 196.160 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
