196159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás afidikolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A kiindulási anyagként felhasznált benzil-oxi-karbonil-származékot a közvetkezőképpen állítjuk elő: 10 g (0,099 mól) 4-hidroxi-piperidin és 87 ml (0,495 mól) N,N-di-izopropil-etil-amin 200 ml metilén-dikloriddal készített oldatához jéghűtés közben, 2 óra alatt 14,1 ml (16,9 g, 0,099 mól) klórhangyasav-benzil-észtert adunk. A reagens beadagolása alatt az elegyet szárítócsővel védjük a levegő nedvességtartalmától. A reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk, és az oldószert körülbelül 1 Hgmm nyomáson, szárazjéggel hűtött csapda felhasználásával lepároljuk. A maradékot 200 ml vízzel és 200 ml etil-acetáttal összerázzuk, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A szerves fázist négyszer 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Színtelen olajként l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-piperidint kapunk, IR Xmax 3800 és 1685 cm-1. 12,63 g (0,128 mól) foszgén 150 ml toluollal készített oldatához 30 perc alatt 15 g (0,0638 mól) l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-piperidin és 12,3 ml (9,13 g, 0,0707 mól) N,N-di-izopropil-etil-amin 150 ml toluollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szárítócsővel védjük a levegő nedvességtartalmától, és mágneses keverővei keverjük. A reagens beadagolása során az elegyet vízhűtéssel szobahőmérsékleten tartjuk. A reagens beadagolása után az elegyet szűrjük, és a szilárd szűrőlepényt körülbelül 50 ml toluollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és az oldószert 1 Hgmm nyomáson, szárazjéggel hűtött csapda felhasználásával lepáioljuk. 1- -(Benzil-oxi-karbonil)4-(klór-karbonil-oxi)-piperidint kapunk, IR X.max. 1775 és 1700 cm'1. 16. példa 0,2997 g 30 súly%-os palládium/csontszén katalizátor 10 ml 1 n vizes sósavoldatot tartalmazó 100 ml etanollal készített szuszpenziójához 3,0028 g (0,00501 mól) 17-(l-/benzil-oxi-karbonil/-piperidin-4- -iloxi-karbonil-oxi)-3a, 16(3,18-trihidroxi-afidikolán 25 ml etanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort Celite szűrési segédanyagon kiszűrjük, és a szűrletet 1 Hgmm nyomáson, szárazjéggel hűtött csapda felhasználásával lepároljuk. A maradékhoz 20 ml etanolt adunk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 200 ml vizet adunk, és az elegyet fagyasztva szárítjuk. 2,3 g 3a,16/3,18-Trihidroxi-17-piperidin-4-il-oxi-karbonil-oxi-afidíkolán-hídrokloridot kapunk. NMR-spektrum vonalai (piridin-d5, 90 MHz): 2,2—3,8 (kb. 8H, igen széless, D2 O-val kicserélhető), 4,94 (1H, széles s), 5,63 (2H, s), 6,1 (1H, széles s), 6,1-6,5 (2H AB-q), 6,4-6,9 (4H, széles m), 9,0 (3H, s) és 9,23 (3H, s). 17. példa 2,2895 g (0,109 mól) 7-{morfolino)-vajsav-hidroklorid 50 ml piridinnel készített oldatához 4,46 ml (4,04 g, 0,04 mól) N-metil-morfolint adunk. Az oldatot sós jéggel -10 °C belső hőmérsékletre hűtjük, és az oldathoz gyors keverés közben, 15 perc alatt 1,28 ml (1,77 g, 0,01 mól) benzol-szulfonil-kloridot csepegtetünk. A kapott elegyet 1,689 g (0,005 mól) afidikolin 50 ml piridinnel készített, sós jéggel hűtött oldatához adjuk. A kapott elegyet 2 órán át hűtés közben keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez 5 ml vizet adunk, és az oldószert 1 Hgmm nyomáson, szárazjéggel hűtött csapda felhasználásával lepároljuk. A maradékot 100 mletil-acetátta! és 100 ml vízzel összerázzuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és háromszor 50 ml 0,4 n vizes sósavoldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat kétszer 50 ml etil-acetáttal mossuk, szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd telített vizes nátrium-karbonát oldattal pH= 9-re lúgosítjuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát Tölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. Gumiszerű maradékként 0,83 g 3a, 16(3,18-trihidroxi-17- -(7-morfolino-n-butiroxi)-afidikolánt kapunk. A termék éterrel kezelve kristályosodik, és 157-158 °C-on olvad. A termék kis mintája etil-acetátos átkristályosítás után 159 °C-on olvad. 1 g, a fentiek szerint kapott szabad bázist 25 ml metanol és 50 ml víz elegy ében oldunk, és az oldatot 0,1 n vizes sósavoldattal pH= 6-ra titráljuk. Az oldószert 0,1 Hgmm nyomáson, szárazjéggel hűtött csapda felhasználásával körülbelül 50 ml végtérfogatig lepároljuk, és a koncentrátumot fagyasztva szárítjuk. A hidroklorid-sót nagy térfogatú, fehér, szilárd anyagként kapjuk. NMR spektrum vonalai (piridin-d5,90 MHz): 2,86 (kb. 6H. széles s, D2 O-val kicserélhető), 5,67 (2H, s), 5,77-6,02 (4H, m), 6,06 (1H, széles s), 6,08-6,50 (2H, AB-q, J= 10,8 Hz), 6,80-7,10 (4H, m)< 9,0 (3H, s) és 9,21 (3H, s). 18. példa 0,056 g (0,000166 mól) afidikolin 5 ml piridinnel készített oldatába foszgéngázt vezetünk. Az oldatot vékonyrétegkromatográfiásan elemezzük (adszorbensként Merck Art. 5715 típusú szilikagélt használunk fel), majd amikor az oldat már nem tartalmaz kiindulási anyagot, a gázbevezetést leállítjuk. Az elegyet 50 g jégre öntjük, és a kapott elegyet négyszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. 0,05 g 290-300 °C-on olvadó afidikolin-3a,18,16(3,17-bisz-karbonátot kapunk. 19. példa 3,135 g (0,015 mól) N-(benzil-oxi-karbonil)-glicin 30 ml vízmentes piridinnel készített oldatába keverés és szárazjég-acetonos hűtés közben, —20 °C-on, 5 perc alatt 1,94 g (1,41 ml, 0,011 mól) benzol-szulfonil-kloridot adagolunk. A reagens beadagolása közben az elegyet szárítócsővel védjük a levegő nedvességtartalmától. Az elegyet további 10 percig —20 °C-on keverjük, majd az elegyhez -20 °C-on 3,38 g (0,01 mól) afidikolin 30 ml piridinnel készített oldatát adjuk. Az elegyet 70 percig keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük, és a kapott elegyet háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, négyszer 100 ml 1 n vizes sósavoldattal, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-196.159 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
