196159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás afidikolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2-oldattal, végül kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A sárga, olajos maradékot 25 ml etilacetáttal eldörzsöljük, és a kivált kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük. A terméket etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk, 1,5 g 179—181 °C-on olvadó 17-(N-/ben zil-oxi-karbonil/-glicíl-oxi)-3a, 16/3,18-trihídroxi-afidikolánt kapunk. 20. példa 0,75 g (0,00429 mól) N-(terc-butoxi-karbonil)-glirin 5 ml vízmentes piridinnel készített oldatához keverés és sós jeges hűtés közben, —10 °C-on, 5 perc alatt 0,554 g (0,4 ml, 0,00314 mól) benzol-szulfonil-kloridot adunk. A reagens beadagolása közben az elegyet szárítócsővel védjük a levegő nedvességtartalmától. Az elegyet 10 percig -10 °C-on keverjük, majd —20 °C-ra hűtjük, és 1,0 g (0,00301 mól) afidikolin 6 ml vízmentes piridinnel készített oldatát adjuk hozzá. Ezután az elegyet 1 órán át —10 °C-on keverjük, majd 150 ml vízbe öntjük. A kapott elegyet háromszor 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 5 ml 1,5 n vizes sósavoldattal, háromszor 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül 25 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. 0,68 g 193-194 °C-on olvadó 17-(N-/terc-butoxi-karbonil/-glicil-oxi)-3a,16/3,- 18-trihidroxi-afidikolánt kapunk. . A termék kis mintáját 9:1 térfogatarányű etil-acetát/metatiol elegyből átkristályosítjuk. A tisztított termék 193—194 °C-on meglágyul, és 194—196 °C-on olvad. 21. példa 2,5 g (0,00479 mól) 17-(N-/benzil-oxi-karbonil/-glicil-oxi)-3a,l 6/3,18-trihidroxi-afidikolánt 150 ml vízmentes etanolban oldunk, és az oldatot 0,25 g 30 súly%-os palládium/csontszén katalizátor 150 ml vízmentes etanollal készített, előhidrogénezett szuszpenziójához adjuk. Az elegyet a hidrogénfelvétel megszűnéséig (körülbelül 2,5 órán át) szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük, a reakcióé légy összesen körülbelül 100 ml hidrogént vesz fel A katalizátort Celite szűrési segédanyagon keresztül kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etanolban oldjuk, az oldathoz. 100 ml vizet adunk, és az elegyet 0,1 n vizes sósavoldattal pH= 6-ra savanyítjuk. Az etanolt 1 Hgmm nyomáson, szárazjéggel hűtött csapda felhasználásával lepároljuk, és a kapott vizes oldatot négyszer 50 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist 1 Hgmm nyomáson szárazjéggel hűtött csapda felhasználásával körülbelül 50 ml végtérfogatra bepároljuk, és a konccntrátumot fagyasztva szárítjuk. Fehér, szilárd termékként 1,8 g 17-gliciloxi-3a,16ß,18-trihidroxi-afidikolán hidrokloridot kapunk. NMR-spektrum vonalai (piridin-d5,90 MHz): 2,71 (kb. 1011, széles s, D20-val kicserélhető), 5,43 (2H, st 5 60 (211, s), 6,05 (1H, széles s), 6,1 i —6,50 (2H, AB-q, J= 11,7 Hz), 9,01 (3H, s) és 9,21 (3H, s). 22. példa 6,76 g (0,02 mól) afidikolin 100 ml vízmentes piridinnel készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben, 1 óra alatt 8,82 g (0,04 mól) m-klór-szulfonil-benzoésavat adunk. A reagens beadagolása közben az elegyet szárítócsővel védjük a levegő nedvességtartalmától. Az elegyet további 3 órán át keverjük, majd az oldószert 1 Hgmm nyomáson, szárazjéggel hűtött csapda felhasználásával lepároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetáttal és 300 ml vízzel összerázzuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist kétszer 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 200 g Merck Art. 9385 típusú szílikagélen kromatografáljuk. A kevésbé poláros szennyezőanyagokat 9:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol eleggyel oldjuk le, ezt az eluátumot 29 ml-es frakciókba gyűjtjük. Ezután az eluálást 90:10:1 térfogatarányű etíl-acetát/metanol/ecetsav eleggyel folytatjuk. Az eluátumfrakciókat vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk, a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot kevés toluolban oldjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az utóbbi műveletet még egyszer megismételjük. A fenti reakciót többször megismételjük, majd a termékeket egyesítjük, és 100 Merck Art. 9385 upusú szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 90:10:1 térfogatarányű etil-acetát/metanol/ecetsav elegyet használunk. Az eluátumot 20 ml-es frakciókba gyűjtjük. A 11 — 16. frakciót egyesítjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot kevés toluolban oldjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. \z utóbbi műveletet még kétszer megismételjük. Fehér, szilárd anyagként 1,07 g 17-(m-karboxibenzol-szulfonil-oxi)-3a, 16/3,18-trihidroxi-afidikolánt rapunk. NMR-spektrum vonalai (CDCI3-DMSO, 90 MHz): í ,54 (1H. széles s), 1,76 (1H, d, J=7,2 Hz), 2,00 (1H, d, J=7,2 Hz), 2,40 (III, t, J=7,2 Hz), 6,18 (1H, s), ö,47 (1H, széles s), 6,50-6,87 (2H, AB-q, J=ll,7 Hz), 9,10 (3H, s) és 9,37 (3H, s). 0,20 g, a fentiek szerint kapott szabad savat 25 11I metanol és 35 ml víz elegy ében oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és az oldatot 0,1 n vizes nátrium-hidrcxid oldattal pH= 7,5-re lúgosítjuk. A kapott oldatot 0,1 Hgmm nyomáson, szárazjéggel hűtött csapda felhasználásával körülbelül 25 ml végtérfogatra bepároljuk, és a koncentrátumot fagyasztva szárítjuk. A termék nátriumsóját nagy térfogatú, fehér, szilárd agyagként kapjuk, 23. példa 3,38 g (0,01 mól) afidikolin 50 ml vízmentes piridinnel készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben, 2 óra alatt 4,04 g (0,015 mól) 1- -(dimetil-amino)-naftalin-5-szulfonil-kloridot adunk, A reagens beadagolása közben az elegyet szárítócsővel védjük a levegő nedvességtartalmától. Az elegyet további 1 órán át keverjük, majd az oldószert 1 Hgmm nyomáson, szárazjéggel hűtött csapda felhasználásával lepároljuk. A maradékot 60 ml etil-acetáttal és 70 ml vízzel összerázzuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 20 ml etil-acetáttal extraháijuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepá óljuk. A halványsárga, szilárd maradékot 350 g 196.159 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
