196159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás afidikolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2-dimetil-szilil-oxi)-30,160-dihidroxi-3a-metil-afidikolán 10 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 0,4608 g (0,001458 mól) tetra-n-butil-ammónium-fluorid 2,5 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát adjuk. 1 óra elteltével a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, és a vizes elegyet négyszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A szilárd maradékét négyszer 2 ml éterrel eldörzsöljük. 220-230 °C-on olvadó 3/3,167,17,18-tetrahidroxi-3a-metil-afidikolánt kapunk. A termék kis mintája 9:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol elegyből végzett átkristályosítás után 244—248 °C-on olvad. Hozam: 0,085 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,0703 g (0,00293 g-atom) magnéziumból és 0,360 g (0,158 jul, 0,00254 mól) metil-jodid oldatot készítünk, és az oldathoz 0,60 g (0,00106 mól) 17,- 18-bisz(terc-butil-dimetil-sziIil-oxi)-l60-hidroxi-3-oxo-afidikolán 4 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át kevetjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az elegyet 100 ml vízbe öntjük, és négyszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 40 g Merck Art. 9385 típusú szilikagélen kroniatografáljuk, eluálószerként 1:9 térfogatarányú etil-acetát/toluol elegyet használunk. Az eluátumot 5 ml-es frakciókba gyűjtjük. Termékenként 0,282 g 105—107 °C-on olvadó 17,18- bisz.(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-30,l 6i3-hidroxi-3 j - -metil-afidikolánt kapunk. Noha pontos módszerekkel nem igazoltuk, hogy a példában ismertetett két 30-hidroxi-3a- metil-származék valóban ezzel a térszerkezettel rendelkezik, valószínű, hogy a vegyületeknek ez a térbeli konfigurációja. Megjegyezzük azonban, hogy a vegyületek ténylegesen 3a-hidroxi-30-metil-származékok is lehetnek. 3. és 4. példa 3,4016 g afidikolin (0,101 mól) dimetil-szulfoxiddal készített oldatához egymás után 25 ml benzolt, 1,23 ml (1,20 g, 0,152 mól) piridint és 0,385 ml (0,570 g, 0,00499 mól) trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szárítócsővel védjük a levegő nedvességtartalmától, és szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 6,2818 g (0,305 mól) N,N-diciklohexil-karbodiímidet adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetáttal elkeverjük. Az elegyet szűrjük, majd a szűrletből vákuumban lepároljuk az oldószert. A maradékot 250 g Merck Art. 9385 típusú szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Az eluátumot 25 ml-es frakciókban gyűjtjük. A 18.—24. frakciót egyesítjük, majd ismét 100 g Merck Art. 9385 típusú szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2:3 térfogatarányú eíil-acetát/toluol elegyet használunk. Az eluátumot 10 ml-es frakciókba gyűjtjük, és a frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Színtelen, gumiszerű termékként 0,55 g 3a,160-dihídroxi-afidikolán-17,18-diált (3. példa) kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13, 90 MHz): 0,46 (1H, s), 0,51 (1H, s), 6,3 (1H, széles s), 9,03 (3H, s) és 9,08 (3H, s). Az első kromatografáláskor kapott 28—32. frakciót egyesítjük, és 100 g Merck Art. 9385 típusú szilikagélen újból kromatografáljuk. Eluálószerként 4:1 térfogatarányú etil-acetát/toluol elegyet használunk, és az eluátumot 10 ml-es frakciókba gyűjtjük. A frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk, majd a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljnk. Színtelen, gumiszerű anyagot („A” termék) kapunk. Az első kromatografáláskor kapott 33—40. frakciót egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. Színtelen, gumiszerű anyagot („B” termék) kapunk. Az „A” és „B” terméket egyesítjük. 0,64 g 3a,l6/3,18-trihidroxi-afidikolán-17-ált (4. példa) kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13+D20, 90 MHz): 0,32 (1H, s), 6,33 (III, széles s), 6,4-6,8 (2H, AB-q, J=13,5Hz). 5. példa 0,0677 g (0,0002 mól) 3a,160,18-trihidroxí-afidikolán-17-al 5 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített oldatához keverés közben, 0 °C-on, nitrogén atmoszférában 1 ml 1,67 mólos fenil-lítium-oldatot (oldószer: 30:70 térfogatarányú éter/benzol elegy) adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át keveijük. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, 1 ml vizet adunk hozzá, majd 50. ml vízbe öntjük, és a kapott elegyet négyszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá, adszorbensként Merck Art. 5715 típusú szllikagélt, eluálószerként etil-acetátot használunk. A kromatogramon Rp = 0,32 és 0,52 értéknél két folt jelenik meg. A két diasztereoizomert 50 g Merck Art. 9385 típusú szilikagclen végzett kromatografálással választjuk el egymástól. Eluálószerként etil-acetátot használunk, és az eluátumot 5 ml-es frakciókba gyűjtjük. A frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk, és a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A 3a,160-17,18-tetrahidroxi-17-fenil-afidikolán két diasztereoizomeijét kapjuk. Az ,,A” diasztereoizomer (kevésbé poláros vegyület, Rp 0,52) NMR-spektrumának vonalai (CDC13 + +D20. 90 MHz): 2,82 (5H, s) 5,49 (1H, s), 6,36 (1H, széles s), 6,40-6,80 (2H, AB-q. J=13,l Hz), 9,04 (3H, s) és 9,33 (3H, s). Hozam: 0,019 g. A „B” diasztereoizomer (polárosabb vegyület, Rp 0,32) NMR-spektrumának vonalai (CDC13+D50, 90 MHz): 2,63 (5H, s), 5,34 (1H, s), 6,30 (1H, széles s), 6,38-6,74 (2H, AB-q, J=13,l Hz), 9,08 (3H, s), és 9,32 (3H, s). Hozam: 0,024 g. 6. példa 0,1344 g (0,0004 mól) 3a. 160,18-trihidroxi-afidikolán-17-ál 5 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített oldatához keverés közben, nitrogén-atmoszférában, 0 °C-on 2,2 ml 1,4 mólos dietil-éteres 19ó.l59 5 ! 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
