196159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás afidikolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 metil-lítium-oldatot (=0,0031 mól metil-lítium) adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet 0 °C- ra hűtjük, 1 ml vizet adunk hozzá, majd 25 ml vízbe öntjük, és a kapott elegyet négyszer 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Színtelen, gurniszerű maradékot kapunk, amelynek vékonyrétegkromatogramjában (adszorbens: Merek Art. 5715 típusú szilikagél, eluálószcr; etíl-acetát) Re= 0,16 és 0,22 értéknél két folt jelenik meg. A két diasztereoizomert 50 g Merck Art. 9385 típusú szilikagélen végzett kromatografálással választjuk el egymástól. Eluálószerként etil-acetátot használunk, az eluátumot 5 ml-es frakciókba gyűjtjük, és a frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A 3a, 160,17,18- -tetrahidroxi-17-metil-afidikolán két diasztereoizomerjét kapjuk. Az „A" diasztereoizomer (kevésbé poláros vegyület, Rj- 0,22) melegítéskor 210—218 °C-on nieglágyul, es 218—221 °C-on olvad. A termék kis mintáját etil-acetátból átkristályosítjuk. A tisztított minta melegítéskor 210—217 C-on meglágyul és 217— —220 °C-on olvad. Hozam: 0,4 g. A „B” diasztereoizomer (polárosabb vegyület, Rf= = 0,16) 180—183 °C-on olvad. A termék kis mintája etil-acetátos átkristályosítás után 183—186 °C-on olvad. Hozam: 0,4 g. 7. példa 6,78 g (0,201 mól) afidikolin 250 ml piridinnel készített oldatához jéghűtés közben, részletekben, 4 óra alatt 5,77 g (0,0302 mól) p-toluol-szulfonil-kloridot adunk. Eközben a reakcióelegyet szárítócsővel védjük a levegő nedvességétől. Az elegyet éjszakán át 4 °C-on tartjuk, majd 10 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet kb. 0,1 Hgmm nyomáson, szárazjéggel hűtött csapdát használva bepároljuk. A maradékot vízzel és 250 ml etil-acetáttal összerázzuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 250 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük. A kapott oldatot 1 n vizes sósavoldattal semlegesre mossuk, majd négyszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül az oldószert vákuumban lepároljuk. A fehér, habszerű maradékot 100 g Merck Art. 9385 típusú szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-aceátt/toluol elegyet használunk. Az eluátumot 10 ml-es frakciókba gyűjtjük, és az egyes frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 5,6 g 142-144 ^C-on olvadó 3a,160,l8-trihidroxi-17- -(p-toluol-szulfonil-oxi)-afidikolánt kapunk. 8. példa 0,1014 g (0,00021 mól) 3a,160,18-trihidroxi-17- -(p-toluol-szulfonil-oxi)-afidikolán oldatához 0,1370 g (0,00021 mól) nátrium-azidot adunk. Az elegyet 4 órán át 100 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, és az oldószert 0,1 Hgmm nyomáson, szárazjéggel hűtött csapda felhasználásával lepároljuk. A maradékot 25 ml etil-acetáttal és 25 ml vízzel összerázzuk, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist kétszer 25 mf etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 25 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 10 g Merck Art. 9385 típusú szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Az eluátumot 5 ml-es frakciókba gyűjtjük, és a frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, és a gumiszerű maradékhoz étert adunk. Kristályos termékként 0,04 g 145—147 °C-on olvadó 3a,160,18-trihidroxi-17- azido-afidikolánt kapunk. A termék kis mintája éteres átkristályosítás után 147—148 °C-on olvad. 9. példa 8,5 g 3a,160,18-trihidroxi-17-(p-tL,üol-szulfonil-oxi)-afidikolán 1 liter 9:1 térfogatarányú metanol/víz eleggyel készített oldatához 75 g Amberlite IRA 400 típusú ioncserélő gyantát (bázikus forma) adunk, és az elegyet visszafolyatás közben forraljuk. Amikor az elegy mintájának elemzése szerint további reakció már nem zajlik le (kb. 30 perc elteltével), az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban körülbelül 200 ml végtérfogatra bepároljuk, és a koncentrátumhoz 300 ml vizet adunk. Az oldatot háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 125 g Merck Art. 9385 típusú szilikagélen kromatografi'ljuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát’toluol elegyet használunk. Az eluátumot 10 ml-es frakciókba gyűjtjük, és a frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan elemezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A szilárd maradékot éterből kristályosítjuk. 2,26 g 141—143 °C-on olvadó 160,17- -epoxi- 3a, 18-dihidroxi-afidikolánt' kapunk. 10. példa 0,40 g (0,00333 mól) 1,3-ditián 10 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához—20 °C-on, nitrogén atmoszférában, keverés közben 2,08 ml 1,60 mólos n-hexános n-butil-lítium-oldatot (= 0,00333 mól n-butil-lítium) adunk, és az elegyet további 90 percig —20 °C-on keverjük. Az elegyhez keverés közben, —20 °C-on 0,1073 g (0,000335 mól) 160,17-epoxi-3a,18-dihidroxi-afidikolán oldatát adjuk, majd a kapott elegyet 1 órán át —20 °C-on, végül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 100 ml vízbe öntjük, és négyszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott nyers ditián -adduktot 10 g Merck Art. 9385 típusú szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Az eluátumot 1 ml-es frakciókba gyűjtjük, és az egyes frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan elemezzük. A kívánt közbenső terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott, részlegesen tisztított közbenső terméket közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. 0,16 g (0,000739 mól) vörös higany(II)-oxid, 0,160 ml bór-trifluorid-éterát és 15 ml 9:1 térfogat196.159 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
