196143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ródiumtartalmú katalizátorok előállítására és alkalmazására
1 2 zunk erre a célra. Az alábbiakban látni fogjuk, hogy az így előállított vegyieteknek trifenil-foszfin jelenlétére van szükségük ahhoz, hogy katalizátorként hassanak a hidrogénezési reakcióban. A fenti előállítási módszerek bármelyike esetében a katalizátor elkülönítése után az anyalúgban esetleg visszamaradó ródium természetesen könnyen viszszanyerhető, gyakorlatilag veszteség nélkül, a szokásos módszerekkel, az így visszanyert ródium újból felhasználható a találmány szerinti eljárásban. Amint korábban már említettük, az új katalizátorok kémiai szerkezetét röntgen-krisztallográfiával nem vizsgáltuk, mert nem álltak rendelkezésre eléggé nagy méretű kristályok. Más módszerekkel azonban elemeztük e katalizátorokat. A találmány szerinti eljárással előállított katalizátorok és a korábban ismert eljárásokkal előállított hasonló termékek közötti lényeges eltérést infravörös spektrometriával lehetett kimutatni. A Wilkinson-féle katalizátor, amely jrisz-(trifenil-foszfin)-klór-ródium(I), infravörös színképe a következő helyeken mutat csúcsokat: 5,80 (s), 6,00 (s), 6,76 (m), 7,00 (m), 7,65 (ni), 8,45 (m), 8,65 (m), 8,94 (m), 9,20 (m), 9,73 (ms), 10,20 (s), 13,50 (1, b), 14,40 (1, b) mikron, ahol s, m és 1 jelentése: kis, közepes, illetőleg nagy, b jelentése: széles (csúcs). A találmány szerinti eljárással előállított katalizátorok széles, közepes nagyságú csúcsot mutatnak 6,3 mikron körül. A színképek összehasonlítása azt mutatja, hogy ez a csúcs a Wilkinson-féle katalizátor színképében nem fordul elő. A katalizátorok elemi analízise nagyfokú eltérést mutat, amint ez várható is volt. így a nitrogéntartalom a vizsgált katalizátorok minőségétől függően 2%-tól 6% felettiig változott, a katalizátorok többségénél 4% volt. Ezeket az elemzéseket rendkívül gondosan kellett végezni, mert egyes katalizátorok érzékenyek oxigénnel szemben, amit a katalizátor barnára színeződése is mutat. A katalizátorok ródiumtartalma általában 10% és 18% között, legtöbbnyire 14% körül volt. A kapott különböző eredményekből azt a következtetést vontuk le, hogy klórtartalmú kiindulási vegyületből történő előállítás esetén a katalizátorok általános képlete a következő módon írható fel: (PPh3)x(R’, HN-NII2)yRH7C!z ahol R'i jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Ph jelentése fenilcsoport, z atom ródiumnak mindegyik molekulában való jelenléte dimer és trimer vcgyületek képződésének lehetőségére mutat. Minthogy azonban a fenti feltételezett általános képletet még nem tudtuk röntgen-krisztallográfiával igazolni, elvileg lehetséges, hogy ez a képlet még kiigazításra fog szorulni. Ezért hangsúlyozni kell, hogy a jelen találmány az itt leírt katalizátor-előállítási eljárásra és az azzal kapott termékekre, valamint e katalizátoroknak az itt ugyancsak leírt felhasználási módjaira irányul, nem pedig valamely meghatározott kémiai szerkezetre vagy kémiai nomenklatúrára. A jelen találmány a fentiek értelmében kiteljed (II) általános képletű a-6-dezoxi-tetraciklineknek az (I) általános képletű vegyületek — e képletekben Ra hidrogénatomot vagy hídroxilcsoportot, Rk hidrogénvagy klóratomot képvisel — valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, a fentiekben leírt módon előállított (tercier foszfin)-hidrazino-klór-ródium komplex katalizátor jelenlétében lefolytatott hidrogénezne útján történő előállítására is. A találmány szerinti eljárással előállított katalizátor alkalmazásával történő hidrogénezés során a nyomásnak nincs döntő jelentősége, dolgozhatunk légköri vagy ennél nagyobb nyomáson, az előnyös nyomás-tartomány 390 kPa és 980 kPa között van. A hidrogénezést előnyösen körülbelül 60 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le, ennél alacsonyabb hőmérsékleten a reakció túlságosan lassan megy végbe, 100 °C feletti hőmérsékleten pedig bomlás következik be. A reakcióidő az alkalmazott katalizátor mennyiségétől és a hidrogénezés körülményeitől függ. Az elegendő reakcióidő körülbelül 3—10 óra, de kielégítő eredményeket és nagy hozamokat kaphatunk akár 16 órai hidrogénezéssel is. A hidrogénezendő kiindulási vegyületet valamely savaddíciós sója, például a hidroldorid vagy p-toluolszulfonát alakjában alkalmazzuk, alkalmazhatunk más savaddíciós sókat is kiindulási anyagként, feltéve, hogy a sóképző sav nem mérgezi a katalizátort. A 6-metilén-5-oxi-tetraciklin (metaciklin, MOZ) kiindulási vegyület bármely ismert eljárással, például a 3.849.491. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítható elő, de nem szabad olyan szennyezéseket tartalmaznia, amelyek a katalizátort mérgezhetik. A hidrogénezést akkor szakítjuk meg, amikor a hidrogénfogyasztás sebessége erősen lecsökken. A reakcióelegy a hidrogénezés befejeztével csaknem kizárólag a-epimert tartalmaz, reagálatlan kiindulási vegyület nincs vagy csak nyomokban van a reakcióelegyben, a melléktermékek és bomlási termékek mennyisége elhanyagolható és a -képződött 13-epimer mennyisége 1%-nál kevesebb, rendszerint 0,1% körül van. Megfigyeltük, hogy csekély mennyiségű, 1 mól szubsztrátumra számítva 0,01-0,06 mól trifenil-foszfinnak a hidrogénezés megkezdése előtti hozzáadása növeli a hidrogénezés reakciósebességét, megkönnyíti a reakció teljessé válását és mintegy 100%ig növeli a termelési hányadot. A hozzáadott trifenil-foszfin mennyisége döntő jelentőségű, a fent megadottat meghaladó mennyiség csökkenti a termelési hányadot. A hozzáadandó trifenil-foszfin optimális mennyisége a katalizátor valamely adott gyártási adagjára vonatkozólag néhány kísérlettel könnyen megállapítható. Az így kapott reakcióelegy tisztasága olyan, hogy a doxiciklin közvetlenül kikristályosítható a reakcióelegyből p-toluolszulfonsav feleslegben való hozzáadása útján, feltéve, hogy a reakcióközegben alkalmazott oldószer nem oldja a doxiciklin p-toluolszulfonát-sóját, e szempontból metanol alkalmazható előnyösen oldószerként. Az ilymódon kapott termék tisztasága szárazanyagra számítva meghaladja a 99%-ot. A doxiciklin-p-toluolszulfonát azután a szokásos módszerekkel alakítható át hidroklorid-hemietanolát-hemihidráttá közel sztöchiometrikus termelési hányaddal. 196 143 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
