196143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ródiumtartalmú katalizátorok előállítására és alkalmazására
1 2 A találmány tárgya eljárás új, stabil, homogén ródium-katali/átorok előállítására, valamint e katalizátorok alkalmazására egy új, javított eljárásban, a-6- -dezoxitetraciklinek előállítására 6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-tetraciklinekből. Közelebbről megjelölve, az új katalizátorokat a 6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin és lla-halogén analógjai 6-metiléncsoportjának sztereospecifikus hidrogénezésére alkalmazzuk, amikoris termékként a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklint (dexiciklin, a-6-dezoxi-oxitetraciklin) kapunk, amely p-toluolszulfonátja alakjában közvetlenül elkülöníthető a reakcióelegyből, közel sztöchiometrikus termelési hányaddal. A találmány további jellemvonása, hogy az a fém, mégpedig ródium alakjában kifejezett katalizátor-mennyiség, amely az exociklikus metiléncsoport hidrogénezcsének véghezviteléhez szükséges, jóval kisebb, mint az eddig ismert eljárásokban, így a találmány szerinti eljárás igen gazdaságos. Homogén katalizátorok már régóta ismeretesek a katalizátorok egy általános csoportjaként, ilyenek voltak már a jelen évszázad korai évei óta alkalmazott oldható fémsó-katalizátorok is. A d-oszlopbeli átmeneti fémek szerves donor-ligandokkal történő alkalmazása (vö.: például: Wilkinson és munkatársai, Journal of the Chemical Society, 1966, 1711 — 1732) utat nyitott a nagy mértékben specifikus katalitikus hatású katalizátorok alkalmazása felé. A jelen találmány célja az volt, hogy olyan katalizátorokat találjunk a fentebb említett exociklikus 6-metiléncsoport hidrogénezésére, amely lehetővé teszi minimális katalizátor-mennyiségek alkalmazását és ugyanakkor nagy termelési hányaddal és nagyfokú optikai tisztaságban szolgáltatja a baktériumellenes szerekként jól ismert a-6-dezoxi-tetraciklineket. A szakirodalom már széles körben foglalkozott ezzel a hidrogénezési reakcióval, így itt csupán a fontosabb ilyen célú eljárásokról szóló közleményeket tekintjük át. Valamennyi ilyen ismert eljárásban a leglényegesebb problémát a /3-6-epimerek egyidejű keletkezése képezi. Ezeknek a klinikai felhasználásra alkalmatlan epimereknek a jelentése miatt széles körű tisztítási műveletek alkalmazása szükséges ahhoz, hogy tiszta termékhez jussanak. 1972 előtt csupán heterogén katalizátorokat alkalmaztak ehhez a hidrogénezési reakcióhoz, ezek azonban nem voltak sztereospecifikusak és csak 8% és 74% közötti termelési hányadokat szolgáltattak. Ilymódon először az 1960-ban bejelentett 3.200.149. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírása ismerteti a 6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin a-epimerjének tiszta állapotban történő elkülönítését és hja le a termék tulajdonságait. E szabadalmi leírás szerint 5%-os ródiumos aktívszén-katalizátort alkalmaztak és így 24 tömeg%-os termelési hányaddal kapták a kívánt termékeket, amely azonban ugyanilyen menynyiségű (3-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklinnel volt szennyezve. A kívánt a-epimert ellenáramú megosztással különítették el és tisztították. A 3.444.198. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az a-epimerek a (3-epimerhez viszonyított mennyiségi aránya növelhető az 5%-os ródiumos aktívszén-katalizátornak valamilyen katalizátor-méreg, például kinolin-kén jelenlétében történő alkalmazása útján. Azonban a termelési hányad így is alacsony volt, és továbbra is fennállott a termék alapos tisztításának szükségessége. Az 1.360,006. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint hidrazin és palládiumos aktívszén keverékének alkalmazása növeli a katalizátor specifikusságát a kívánt a-epimer irányában, ebben az esetben azonban a fő szennyezés 6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin volt, ha a lla-klór-származék közbenső termékből kiindulva folytatták le az eljárást. Az ilyen irányú törekvések további példájaként a 2.136.621. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás említhető, amely Raney-nikkel katalizátor alkalmazását ismerteti. Ezenkívül még számos különböző szabadalmi leírás jelent meg, így például a 3.397.231., 3.795.707. és 4.061.676. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, amelyek mind csupán új tisztítási módszereket írtak le. Ezek az eljárások gyakran hoszszadalmasak és bonyolultak és világosan bizonyítják az ismert eljárásokkal kapott termékek gyenge minőségét. Homogén katalizátor alkalmazását először a 4.207.258. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (olaszországi elsőbbsége 1972) ismerteti, e leírás szerint a 6-dezcxi-6-demetil-6-metilén-tetraciklinek hidrogénezését ródium tercier foszfin, arzin vagy sztibin ligandokkal képezett komplexének jelenlétében folytatják le. A leírás példái nagyobb termelési hányadokról és jobb sztereospecifikusságról számolnak be, bár a /3-epimer mennyiségi aránya még mindig 5% körül volt. Emellett a katalizátor szükséges mennyisége 1 rész kiindulási tetraciklinre számítva 0,22 rész volt, ami 0,024 rész fémródiumnak felel meg. A 3.962.331. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (olaszországi elsőbbsége 1973) ezt az eljárást kiterjeszti a 1 la-halogén-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-tetraciklinek egyidejű dehalogénezésére és az exociklikus metiléncsoport hidrogénezésére. A termékben azonban itt is 5% körüli mennyiségben keletkezett (3-epimer. 1 la-Klór-6-dezoxi-6-metil-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-p-toluolszulfonát kiindulási tetraciklinként való alkalmazása esetén ennek 1 résznyi mennyiségére számítva körülbelül 0,003 rész rádiumot használtak fel a katalizátorban. A 2.216.168. sz. francia szabadalmi leírás (amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége 1973) ugyanennek a katalizátornak az alkalmazását ismerteti, az egyik jellegzetes példában kapott reakcióelegy nagynyomású folyadék-kromatográfiai elemzése azt mutatta, hogy az a-epimernek a ß-epimerhez viszonyított mennyiségi aránya 92:8. Ebben a példában a szükséges mennyiségű katalizátor 0,13 rész rádiumot tartalmazott 1 rész hidrogénezendő 6-dezoxi-6- -demetil-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklinre számítva. Az 1973-ban bejelentett 3.954.862. amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírása a 6-dezoxi-6- -demetil-6-metilén-tetraciklin fémródium, egy tercier foszfin és promotorként valamely erős sav vagy ón(II)-klorid jelenlétében történő hidrogénezését ismerteti, így ebben az eljárásban a 4.207.258. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti katalizátort magában a reakciódegyben állítják elő fémrádiumból és valamely erős savból vagy ón(II)-kloridból kiindulva, az ekvivalens ródium-ldorid helyett. A leírás jellegzetes példái szerint a nemkívánatos 196.143 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
