196128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epe helyettesítő, zsíremésztést elősegítő készítmények előállítására
1 2 Találmányunk lényege eljárás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely metilezett béta-ciklodextrint tartalmaz, ami orálisan bevéve képes arra, hogy a táplálék zsírtartalmát zárványkonrplexképzéssel diszpergálja, a'Jipázos bontás számára hozzáférhetővé tegye, és ílymódon a zsírok emésztését, felszívódását lehetővé téve helyettesítse a természetes epét olyan esetekben, amikor az valamilyen ok miatt nem áll rendelkezésre a bélcsatornában normális funkciójának kifejtéséhez. Az epe a májsejtek által szekretált váladék, amely vagy közvetlenül a duodénumba ömlik, vagy átmenetileg az epehólyagban tárolódik, ott részlegesen koncentrálódik, majd az emésztés szükségleteinek megfelelően továbbítódik ugyancsak a patkóbélbe. A közvetlenül ürülő ún. májepe mindig híg, a hólyagból ürülő úgynevezett hólyag-epe többnyire ennél lényegesen sűrűbb, gyakran tízszeresen is bekoncentrálódik. Az emberi táplálék fajlagosan legnagyobb energiatartalmú komponensét a lipidek, zömében a trígliceridek képezik. Az átlagos emberi táplálékkal bevitt összkalória kb. 40%-a lipidek, mintegy napi 100 g elfogyasztásából ered. Egészséges állapotban az elfogyasztott zsírok legfeljebb 5%-a küriil emésztetlenül a széklettel. A trigliceridek vízben oldhatatlanok, lebontásukat a vékonybél felső szakaszán főként zsírsavakra és monoglíceridekre a pankreász lipáz katalizálja. Az optimális lipázaktivitás feltétele az epesavak jelenléte. Az epesavak szolubilizáló hatására a lipidek finom szemcsékké diszpergálódnak. Az epe jelenléte nemcsak az enzimes bontáshoz, hanem a lipoh'zis vízben oldhatatlan termékeinek abszorpciójához is szükséges. Az epesavak a szabad szírsavakkal és monogliceridekkel micellákat képezve szívódnak fel passzív transzporttal a mikrovillus membránon át a bél hámsejtekbe. Hasonlóan vegyes aggregátumok, micellák formájában szívódnak fel szolubilizáltan más lipidek és a zsíroldékony vitaminok. A lipidek micelláris abszorpciójának biztosítására az epesavaknak a bélben a kritikus micelláris koncentrációt (mintegy 2 mM) el kell érnie. Mivel az emberi szervezet összes epesav készlete mintegy 2—4 g és a bélcsatornába naponta élettani körülmények között mintegy 20-30 g epesav kerül, a szükséges mennyiséget az epesavak enterohepatikus körforgása biztosítja. A duodénumba kiválasztott, lipidekkel aggregált micellák formájában fel nem szívódott rész a distális, terminális ileumból aktív transzport útján a portális Ifibríngés közvetítésével a májba visszajutva újra szecernálódik. Egy étkezés és az azt követő emésztés során a szervezet teljes epesav készlete akár többször is végighaladhat az enterohepatikus körforgáson. Naponta összesen mintegy 600 mg epesav szintetizálódik újonnan, ez megfelel a széklettel ürített mennyiségnek. A természetes epe (marhaepe) 5—6% kólsavat, 0,6-0,8% dezoxikólsavat, valamint egészen kis mennyiségben két további epesav származékot tartalmaz. Ezek valamennyien a kolánsav különböző mértékben hidroxilált származékai. Az epében az epesavak glikolhoz vagy taurinhoz kötve vízoldható nátriumsóként fordulnak elő, azaz glikolsavként vagy taurokolsavként. Terápiás szempontból azonban ezek a konjugátumok a tiszta epesavakkal szemben nem mutatnak semmi előnyt. A bélbe kerülő epe funkcionális alkotórészeit az epesavak alkotják, ezeknak 9/10 része ismét felszívódik a bélből és recirkulál. Vizeletben csak akkor jelenik meg epesav, ha a májfunkció károsodott, A szervezetben az epesavak nem bomlanak le. Az epesavakra jellemző, hogy a vérkeringésbe jutva toxikusak, hemolitikus sajátságúak. Ezen túlmenően toxikus hatást mutatnak az izmokra és az idegekre is. Az elégtelen lipidemésztés (lipid maiabszorpció) és következményes steatorrhoea klinikai megnyilvánulásai: puffadás, bélgörcsök, diarrhoea, gyakori abnormális székürítés, energiavesztés, fogyás, valamint a zsíroldékony vitaminok (A, D, K) felszívódásának csökkenése következtében hypovitaminózisra utaló tünetek: Az elégtelen micellaképzést, azaz a zsíremésztés és felszívódás gátlását kiváltó okok: — Az epesavak csökkent szintézise (parenchymás májbetegségek), — Az epesavak gátolt bejutása a bélbe, epeelzáródás (epekő, tumor, primer biliáris cirrhosis), cholestatikus májbetegség esetén. — A konjugált epesavak hatékony koncentrációjának csökkenése vagy a fokozott aciditás (Zollinger-Ellison szindróma — az epesavak csökkent ionizációja, fokozott promixális felszívódással) következtében, vagy gyógyszer okozta (neomycin, cholestyramin) mellékhatás miatt. — fokozott epesav vesztés ( Heum betegségei, resection esetén. Az epét vagy epesavas sókkal helyettesítik (ilyen pl. Suprachol drazsé, amely dehidrokólsavat tartalmaz, a Bilagit drazsé, amely egyebek mellett a kól‘ sav nátriumsóját tartalmazza, vagy a Bilival tabletta, amely a kólsav nátriumsójának a lecitinnel képezett komplexét tartalmazza) vagy pedig detergens típusú vegyületekkel. Ilyen célra alkalmazzák a Tween-60, Polysorbat 80 stb. típusú terméket, amelyek a szorbitán-hídrid polioxi-etilén éterek sztearinsav és olajsav észtereinek a keveréké. Ezek a detergensek viszonylag nagy dózisban (naponta 6 g) alkalmazandók orálisan (pl. elzáródásos icterusban, sprueban, coeliakiában), a zsírsavak felszívódásának az előmozdítására. A detergensek csak micellákat képeznek a lipidekkel, nem pedig viszonylag nagy stabilitású komplexeket, ezért viszonylag csak nagy mennyiségben képesek kifejteni hatásukat. Epesav tartalmú gyógyszerek alkalmazásával az epetermelés fokozódik. Az epesavakat többnyire a természetes epe helyettesítésére alkalmazzák pl. epe fisztula esetében, amikor is az epe beöntlés a bélbe nem történik meg. Ilyen esetekben az orálisan beadott epesavak a gátolt zsír-reszorpciót meg tudják javítani. Elzáródásos sárgaság esetén, amikor az epetermelés a májban tulajdonképpen folytatódik, nem szabad a betegnek adni epesavtartalmú gyógyszereket. Ugyanis ezáltal csak fokozódik annak az epének a termelése, ami nem képes bejutni a bélcsatornába. Eperoham esetén nem szabad adni az epeköves pácienseknek epesavtartalmú készítményeket azon célból, hogy a nagy mennyiségű híg epe termelésével próbáljuk meg az epekő eltávolítását. Ez az epehólyag rupturáját okozhatja. Különösképpen kérdéses az, hogy hepatitisben szenvedő, tehát károsodott májfunkciójú betegeknek szabad-e a máját terhelni a szervezetben recirkuláló epesavak-196.128 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
