196126. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmények előállítására. E készítmények alkalmasak a fájdalom tüneteinek enyhítésére. Számos, a fájdalom enyhítésére alkalmas hatóanyag és kombináció ismert. Állandóan fennáll az Igény olyan hatóanyagok és kombinációk iránt, amelyek terápiás hatása optimális, nem kívánatos mellékhatásaik minimálisak, és így tökéletesebb terápiás alkalmazást tesznek lehetőve. Ismeretes, hogy az l-(4-klór-benzhidril)-4-[2-(2- -hidroxi-etoxi)-etilj-piperazin (a továbbiakban: hydroxyzin) és sói hatásos trankvillizáló (csillapító) szerek. Meglepő módon azt találtuk, hogy a hydroxyzin vagy sóinak acetaminophennel történő együttes adagolása előnyös fájdalomcsillapító hatással jár. Még meglepőbb az a megfigyelésünk, hogy a hydrodyzin vagy sóinak egy vagy több nemszteroid gyulladáscsökkentő-fájdalomcsillapitószerre] végzett együttes adagolása különösen előnyös fájdalomcsillapító hatást vált ki. E kombinációk az emésztőcsatornából kedvezően felszívódnak, s ennek következétben orálisan vagy rektálisan, előnyösen orálisan adagolhatók. Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás hatóanyagként a) legalább 25 mg mennyiségű hydroxyzint szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen savaddíciós sója alakjában, és b) egy vagy több, nemszteroid gyulladáscsökkentő-fájdalomcsillapítószert és/vagy acetaminophent tartalmazó, orálisan vagy rektálisan adagolható gyógyszerkészítmény előállítására. Az a) komponens ismert, és előállítható például a 2.899.436. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény b) komponenseként számos nemszteroid típusú gyulladáscsökkentő hatóanyag alkalmazható, például az aszpirin, az l,4-dimetil-5-(4-klór-benzoil)-lH-pirrol-2-ü-ecetsav-nátriumsó dihidrát (generikus néven piroxicam), a 2,,4'-dífiuor-4-hidroxi-3- -bifenil-karbonsav (generikus néven diflunisal), az 1- -izopropil-4-fenil-7-metil-2(lH)-kinazolinon (generikus néven proquazon), valamint arii-ecetsavak, aril-propionsavak és ezek nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható sói, például nátrium-, káliumvagy kaiciumsói, így a 2-(4-lzobutil-fenil)-propíonsav (generikus néven ibuprofen), az a-metiS-4-(2-tienil-karbonil)-fenil-ecetsav (generikus néven suprofen), a 4,5-difenil-2-oxazolil-propionsav (generikus néven oxaprozín), a racém a-metil-6-klór-2-karbazoIiI-ecetsav (generikus néven carprofen), a 2-(3-fenoxi-fenil)-propionsav és különösen kalciumsójának dihidrátja (generikus néven fenoprofen, illetve fenoprofen-kalcium), a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav (generikus néven naproxen, nátriums(5jának generikus neve naproxen-nátrium), az a-meUl-4-( 1,3-dihidro-1 -oxo-2H-izoíndol-2-il)-fenil-ecetsav (generikus néven indoprofen), a 2-{3-benzoil-fenil)-propionsav (generikus néven ketoprofen), a 2-(2-f!uor-4-bifenilil)-propíonsav (generikus néven íluorbiprofen) és az 5-(4-metil-benzoü)-lH-pirrol-2-il-ecetsav (generikus néven tolmetin). Ezek a nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagok és előállításuk módja ismert. A zomepirac-nátrium, fenoprofen, indoprofen és ibuprofen előállítását például a 4.242.519., 3.752.826., 3.228.831. és 3.385.886. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások ismertetik. Az acetaminophen és előállítási eljárása szintén ismert. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények fájdalomcsillapító hatású alkotórészei előnyösen csupán az a) és b) komponensek. Előnyös b) komponensként valamilyen nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyag, különösen egy vagy több fentebb felsorolt hatóanyag alkalmazása. A hydroxyzint előnyösen hidrokloridja vagy pamoátja alakjában alkalmazzuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához célszerűen gyógyászati szempontból alkalmas vivő- vagy hígítószereket alkalmazunk, amelyeket a hatóanyagokkal összekeverünk. Ezek a vivő- és hígftószerek általánosan használatosak, és a járatos szakember számára jól ismertek. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények orális vagy rektális adagolással alkalmazhatók. Orális alkalmazás céljára célszerű gyógyszerforma például a tabletta, diszpergálható por, szemcse, kapszula, szirup, elixir vagy szuszpenzió. Az orális alkalmazásra szánt készítmények a tet- szetős kivitel és kellemes íz céljából egy vagy több szokásos segédanyagot, így édesítő-, ízesítő-, színező- és tartósítószert tartalmaznak. A tabletták a hatóanyagokat a gyógyászati szempontból elfogadható szokásos vivőanyagokkal, például közömbös hígitószerekkel — igy kalcium-karbonáttal, nátrium-karbonáttal, laktózzal vagy talkummal —, a szemcsézést és szétesést elősegítő szerekkel - Így keményítővel és aligínsawal -, kötőanyagokkal - így keményítővel, zselatinnal és akácmézgával —, valamint kenőanyagokkal — igy magnézium-sztearáttal, sztearinsav"al és talkummal — összekeverve tartalmazhatják. A tabletták lehetnek bevonat nélküliek, vagy el lehettek látva ismert módon készült bevonattal a szétesés és a gyomorbélcsatornában való felszívódás késleltetése céljából, így hosszabb időtartalmú, tartósabb hatás érttető el. Hasonlóképpen, a szirupok és elixírek a hatóanyagokat az ilyen készítmények előállítása során általában alkalmazott vivőanyagokkal, például szuszpendálószerekkel — igy metil-cellulőzzal, tragakantával vagy nátrium-aígináttal —, nedvesítőszerekkel — így lecitinnel, poli(oxi-etilén)-sztearáttal vagy poli(oxi-etilén)-szorbitán-monooleáttal —, valamint tartósítószerekkel — így 4-hidroxi-benzoesav-etilészterrel — összekeverve tartalmazhatják. A kapszulák a hatóanyagokat önmagukban, vagy valamilyen közömbös, szilárd higítószerrel — így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal — keverve tartalmazhatják. Midezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyagokat körülbelül 90 százalékig terjedő mennyiségben — a vivő- vagy segédanyagokkal kombinálva — tartalmazhatják. A készítményeket előnyösen az adagolási egység, különösen az orális alkalmazás céljára megfelelő adagol isi egység alakjában állítjuk elő. Ezek az adagolási egységfonnák a hatóanyagokat elkülönítve, például külön rétegekben, réteges vagy bevonattal ellátott tabletta alakjában vagy osztott kapszulákban tartalmazhatják. Az orális alkalmazási mód előnyös. E gyógyszerkészítményeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy az a) komponenst a b) kompo196.Î26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
