196125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vizelethajtóval kombinált 3-(amino-propoxi)-indol-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
A szivfiekvenda átlagos csökkenése a vizsgálat 12 hónapos időszakában a placebo-értékkel szemben Sitii pulzus/perc értéknek bizonyult, és a szívfrekvenciát ebben az időszakban 69t8 pulzus/perc értéken sikerűit állandósítani. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény által kiváltott mellékhatások gyakoriságával kapcsolatban azt tapasztaltuk, hogy a kísérletsorozat kezdetén a betegek 25%-ánál figyeltünk meg kevés és csupán jól elviselhető mellékhatást, de a 12 hónapig tartó kisérletsorozat végén a mellékhatások által érintett betegek száma 10%-ra csökkent. A mellékhatások gyakorisága nem mutatott különbséget a placeboval végzett kezelés esetén tapasztalt gyakorisághoz viszonyítva. A naponta egyszer és hetente egyszer történő adagolás összehasonlításának eredményei azt mutatják, hogy hetente végzett egy adagolással, amely jól elviselhető, és a csúcshatás (,,peak”-hatás) időtartama alatt nem kívánt pulzusszámcsökkenést nem okoz, a vérnyomás megfelelően szabályozható. Ez a nem várt, rendkívül kedvező elviselhetőség lehetővé teszi, hogy az egész heti mennyiséget egyetlen alkalommal vagy hetenként két alkalommal adagoljuk. További előny, hogy a túladagolásnak a rövid időközökben végzett hibás adagolás során fennálló veszélye csökken. Ezáltal lehetővé válik az (I) általános képletű vegyűletek egy napnál hosszabb időközönként, példáid kétnaponként vagy hetente egy vagy két alkalommal való adagolása. Ez a felismerés igen meglepő. A béta-adrenerg receptor-gátló hatóanyagok — így a propranolol vagy a timolol — általában csak néhány órán át hatásosak, s így ezeket naponta egy vagy két alkalommal kell adagolni, vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában kell alkalmazni, azonban a hatás időtartamát a retard formák is csak korlátozott mértékben képesek meghosszabbítani — normális körülmények között 24 óráig teijedq időtartamra -, mivel legjobb esetben addig lehetnek hatásosak, amij; ezt formmázási módjuk a gyomor-bélcsatomán való áthaladás során lehetővé teszi. Ezenkívül^ a retard gyógyszerformák drágák és nehezen előállíthatók, az állandó plazmaszintek fenntartása is kérdéses. Csupán újabban dolgoztak ki olyan béta-adrenerg receptor-gátló hatóanyagokat - például a nadololt —, amelyek hatása 24 óránál tovább tart. Úgy látszik, a szakemberek mindeddig egyáltalán nem mérlegelték azt a lehetőséget, hogy egy vérnyomáscsökkentő hatóanyagot a hosszabb időtartamon át kifejlődő hatás elérése végett olyan formában fejlesszenek ld, amely lehetővé teszi a még kevesebb alkalommal — például hetente egyszer vagy kétszer — történő adagolást. A fentebb leírt felismerések nyilvánvalóan messzemenő perspektívákat tárnak fel: például, ha enyhén magas vémyomású fiatal betegeket egész életükön át tartó kezelésnek kell alávetni, akkor a beteg „együttműködése” még a naponta egyszer végzett kezeléssel' összehasonlítva is lényegesen javul. További előny, hogy* nincs szükség retard készítmény előállítására, s így az egyes betegek közötti különbségeknek - pél-' dául az étrend és a gyomor-bélcsatoma működése közötti különbségeknek - a gyógyszerfonna farmakodinámiás sajátságaira gyakorolt befolyása csökken. Mindezek alapján a találmány tárgya olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek szív és érrendszeri megbetegedések kezelésére egy napnál hosszabb időközönkénti adagolással alkalmazhatók. E készítmények egy fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületét 'klórtalidonnal vagy indapamiddal együtt. E készítményeket a továbbiakban a „találmány szerinti eljárással előállított” készítményeknek nevezzük. A találmány szerinti eljárás értelmében úgy járunk el, hogy egy (I) általános képletű vegyületet — ahol R Íelentése a fentiekben meghatározott — az adott időköznek megfeleld mennyiségben gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggál és/vagy hígítószerrel összekeverünk. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények új megközelítést tesznek lehetővé az általában béta-adrenerg receptor-gátlókkal kezelt kóros állapotok - így különösen a szív- és érrendszeri zavarok, például a magás vérnyomás — megelőzésére és kezelésére. A fentebb említett célokra megfelelő adag nyilvánvalóan az adott hatóanyag, adagolási mód és kívánt kezelés szerint változik. Általában kielégítő eredményeket érhetünk el, ha hetente körülbelül 0,1 mg/ /testsúly-kg-tól (a továbbiakban mg/kg) körülbelül 0,5 mg/kg-ig terjedő mennyiséget adagolunk; kívánt esetben az adagolást végezhetjük 2—4 részre elosztva, vagy — ha még hosszabb hatásidőtartamot kívánunk elérni — retard formában. Nagyobb emlősök esetében a napi dózis körülbelül 4 mg-tól körülbelül 32 mg-ig terjed; az orális vagy nem orális adagolás céljára megfelelő adagolási formák általában körülbelül 1—32 mg hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy folyékony vivő- vagy hjgítószerrel összekeverve. A hetente egy alkalommal adott dózis például körülbelül 4 mg-tól körülbelül 16 mg-ig teljed: előnyösen hetente egyszer körülbelül 10 tüg/ig terjedő mennyiséget, különösen előnyösen körülbelül 4 mg-tól körülbelül 8 mg-ig terjedő mennyiséget adagolunk. Ha az adagolást hetente kétszer végezzük, akkor a fentebb megadott mennyiséget megfelezzük, tehát nagyobb emlősök esetébén a heti két alkalommal adagolt mennyiség összesen körülbelül 2 ing-tói körülbelül 16 mg-ig teljed, így például, ha hetente kétszer adagolunk, akkor egy alkalommal körülbelül 2 mg-tól körülbelül 5 mg-ig terjedő mennyiséget, különösen körülbelül ’ 2 mg-tól körülbelül 4 mg-ig terjedő mennyiséget .adunk.. ; . Előnyös annak az (I) általános képletű vegyületnek az alkalmazása, ahol R jelentése benzoilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított készitmé. nyékét előállíthatjuk például kapszula- vagy tablettaformában, vagy a bőrön'való áthatolást biztosító transzdermális tapasz alakjában. Előnyös az orális vagy transzdermális adagolás. i .„-.A találmány szerinti készítmény segítségével az általában béta-adrenerg receptor blokkolókkal kezelt kőrös állapotokat megelőzhetjük vagy kezelhetjük, s amely abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló beteg számára egy találmány szerinti eljárással előállított gv : szerkészítményt egy napnál hosszabb időközökben, például hetente egy alkalommal adagolunk. A találmány szerinti adagolási fonnák alkalmasak arra, hogy az általában béte-adrenerg receptor-blok-6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
