196125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vizelethajtóval kombinált 3-(amino-propoxi)-indol-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
1 196,125 2 kólókkal kezelt kóros állapotok - különösen szív- és érrendszeri betegségek, így a magas vérnyomás — megelőzése és terápiás ellátása során a gyógyszert egy napnál hosszabb időközökben adagoljuk. Ezek az adagolási formák körülbelül 1 mg-tól körülbelül 32 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák az (I) általános képletű vegyületeket. A fenti megfigyelések azt mutatják továbbá, hogy az (1) általános képletű vegyületek ideálisan alkalmasak hosszú hatásidejű vizelethajtóval való kombináció céljára. A vizelethajtó hatóanyag kiválasztása egyáltalán nem közömbös: nyilvánvalóan előnyös egy viszonylag hosszantartó hatású diuretikum választása. Számos ismert diuretikum - így a hidroklorotiazid, klórtalidon, metolazon, amilorid és indapamid — hatása több mint hat órán át tart. Azt találtuk azonban, hogy ezen nyújtott hatású diuretikumok közül az (1) általános képletű vegyületekkel való kombináció céljára két meghatározott hatóanyag — a klórtalidon és az idapamid - különösen alkalmas. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt úgy állítjuk elő, hogy a) komponensként egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti - és b) komponensként klórtalidont vagy indapamidot, mint vizelethatjó hatóanyagot összekeverünk, és adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot és/vagy hígítószert adunk hozzá. A klórtalidon és az indapamid kiválóan alkalmasak az (I) általános képletű vegyületekkel való kombinálásra és a magas vérnyomás leküzdésére. A hatás meglehetőségen lassan áll be, s így az első kezelés utáni két óra során az akut vizeletkiválasztás (diurézis) elkerülhető, a hatás időtartama azonban - jóllehet egy diuretikum esetébeh viszonylag hosszantartó — még megfelelően rövid ahhoz, hogy a zavaró vizeletkiválasztás az éjszaka során ne következzék be. A két aktív komponenst előnyösen rögzített formában kombináljuk. A két aktiv komponens öszszeegyeztethető volta meglepően jó. A rögzített kombonáció kidolgozása — mint ismeretes — sohasem egyszerű feladat, s ez különösen érvényes a vérnyomáscsökkentők területén, amelyek alkalmazása természetszerűleg igen. kiterjedt, heterogén betegcsoportot érint. A betegek az aktív komponenseket különböző sebességgel metabolizálják, és ennek következtében a két. komponens viszonya folytonosan változik. Ezáltal a terápiás hatás erőssége is folyamatosan változik, tehát igen fontos olyan komponensek választása, amelyek farmakodinámiás sajátságai a májon át történő „első áthaladás során előidézett hatás” („first-pass effect”) stb. szempontjából is összeegyeztethetők. . .............. . ......__ Béta-adrenerg receptor-gátlóként a bopindolol, vizelethajtóként a klórtalidon alkalmazása előnyös. A két aktív komponenst tartalmazó készítményeket adagolhatjuk naponta egyszer vagy hosszabb időközökben, például minden második napon, vagy heti egy vagy két alkalommal, előnyösen egyszer naponta. A találmány szerinti eljárással előállított kombinációval végzett vérnyomáscsökkentő terápia során' szokatlanul kevés mellékhatás lép fel. Ortosztatikus hipotónia nem figyelhető meg, és minimálisak a vérnyomáscsökkentő terápiával normális körülmények között kapcsolatos olyan tünetek, mint a szédülés, fejfájás, az orr eldugulása vagy az általános tompult- 5 ság. A vérnyomáscsökkentő hatás meglepően hosszú ideig tart. Jóllehet ismert, hogy a béta-adrenerg receptor-gátlók hipertóniás' betegek vérnyomását csökkentik, nem volt várható, hogy a találmány szerinti eliárássál előállított kombináció ennyire kedvező hatású. ■ 0 A találmány szerinti eljárással előállított kombinációt enterális vagy parenterális adagolás céljára alkalmas gyógyszerformává, például tablettává vagy drazsévá alakítjuk. E készítmények előállítása céljából a kombinációt a szokásos szerves vagy szervetlen, far- 4 g makológiai szempontból közömbös segédanyagokkal összekeverjük. E célra például laktóz, keményítő, poli(vinil-pirrolidon), sztearinsav, szorbinsav, (alkum, metil-cellulóz, alkoholok vagy glicerin alkalmazható. A készítmények megfelelő édesítő-, színező- és ízesítőszereket is tartalmazhatnak. 20 A klórtalidon 2-klór-5-(l-hidroxi-3-oxo-l-izoindolinil)-benzolszulfonamid, vagy az indapamid, 4-klór-N-(2-metil-1 -indolinil)-3-szulfamoil-benzamid menynyisége a kombinációban a fentiekben meghatározott alkalmazás céljára természetesen az adott anyag, az adagolás módja és a kívánt kezelés szerint változik. 25 Általában kielégítő eredményeket érünk el akkor, ha napi adagként körülbelül 0,1—2 mg, előnyösen körülbelül 0,5-1 mg béta-adrenerg receptor-gátlót napi körülbelül 1 -50 mg vizelethajtóval kombinálva adagolunk, klórtalidonból előnyösen körülbelül 2,5—50 mg-ot, még előnyösebben körülbelül 10—50 mg-ot, 30 különösen előnyösed körülbelül 12,5-25 mg-ot adagolunk, indapamidból előnyösen körülbelül 1—5 mg-, ot, különösen előnyösen 1—2 mg-ot adagolunk.. Az adagolást előnyösen reggel végezzük. A kombinációban tehát normális körülmények kö- 35 zött a béta-adrenerg receptor-gátlónak a diuretikumhoz ; viszonyított tömegaránya körülbelül 1:500-tól körülbelül 2:1-ig, előnyösen körülbelül 1:100-tól körülbelül 1:1-ig terjed, még közelebbről, klórtalidon esetében ez az arány előnyösen körülbelül 1:500-tól körülbelül 1:1,25-ig, előnyösen körülbelül 1:500 -tói 40 1:5-ig; különösen előnyösen körülbelül 1:25-tŐl körülbelül 1:6,25-ig terjed, legelőnyösebben körülbelül 1:20, indapamid esetében ez az arány előnyösen körülbelül 1:50461 körülbelül 2:1-ig, különösen előnyösen körülbelül 1:20-tól körülbelül 2:1-ig terjed, legelőnyösebben 1:2. 45 A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban • részletesen ismertetjük. . 1. és 2. példa A magas vérnyomás kezelésére például naponta ou egyszeri adagolással alkalmazható gyógyszerkészítmény 55 A tabletta tartalma 1. példa .mg 2. példa mg Laktóz 130,61 118,11 (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz Kukoricakeményítő Bopindol (1 mg bázisnak 9,0 9,0 18,0 18,0 megfelelő hidrogén-malonát) 1,273 1,273 60 Klórtalidon (szabad bázis) 12,50 <55,Ö' 4
