196125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vizelethajtóval kombinált 3-(amino-propoxi)-indol-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
1 A találmány tárgya eljárás vizelethajtó hatóanyaggal kombinált 3-{amino-propoxi)-indol-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről, a találmány olyan gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek szív- és érrendszeri (kardiovaszkuláris) megbetegedések kezelésére egy napnál hosszabb időközönkénti adagolással alkalmazhatók. A készítményekben hatóanyagként alkalmazott 3-(amino-propoxi)-indol származékok az (I) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport. Az (I) általános képletű vegyietekben R jelentése előnyösen benzoilcsoport. Az R csoportként benzoilcsoportot tartalmazó (I) képletű vegyület generikus neve bopindolol, kémiai neve 2-benzoil-l(2-metil-4- -indoliloxi-3-izopropilamino-2-propanol. Az (1) általános képletű vegyületek és sóik hatásos béta-adrenerg receptor-gátló hatóanyagok, amelyeket például a 734.126. számú belga szabadalmi leírás és a 2.635.209. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátást irat ismertet. Jól ismert, hogy a béta-adrenerg receptor-gátlók alkalmasak egyes szív- és érrendszeri megbetegedések — így a magas vérnyomás, a ritmuszavarok és a koszorúérszűkület - megelőzésére és kezelésére. E gyógyszerek adagolása - például orális úton - korlátozott hatásidőtartamuk következtében a szokásos módon, naponta többször történik. így például a propanololt rendes körülmények között orális úton naponta két alkalommal, naponként körülbelül 80 mg-tól körülbelül 480 mg-ig terjedő mennyiségben adagolják, ha magas vérnyomás kezelésére alkalmazzák, naponta három vagy négy alkalommal, naponta körülbelül 10 mg-tól körülbelül 160 mg-ig terjedő mennyiségben adagolják, ha koszorúérszűkület kezelésére alkalmazzák, egyéb indikációs területeken, például ritmuszavarok, migrén kezelése során általában naponta többször adagolják orális úton (Modern Drug Encyclopedic and Therapeutic_. Index, kiadó: AJ. Louis, Yorké Medical Books, 1981, 824. old.). Pindolol esetében, orális adagolás során napi egyszeri adagként 5-15 mg-ot vagy összesen 20-30 mg menynyiséget napi két vagy három adagra elosztva alkalmaznak, vagy 20-30 mg mennyiséget adagolnak naponta egy alkalommal, ha e gyógyszert a magas vérnyomás kezelésére alkalmazzák, és 10—30 mg menynyiséget, általában napi két vagy három adagra elosztva vagy naponta egyszer, késleltetett felszabadulást biztosító formában alkalmaznak egyéb indikációs területeken (Sandoz-Index 1984—1986, 149. old.). Ismert továbbá a 734.126. számú belga szabadalmi leírásból, hogy az az (I) általános képletű vegyület, amelyben R hidrogénatomot jelent, naponta körülbelül 0,5 mg-tól körülbelül 50 mg-ig teqedő mennyiségben adagolható. E belga leírás olyan példát közöl, amely szerint egy tabletta 5 mg hatóanyagot tartalmaz. Meglepő módön azt találtuk, hogy az (0 általános képletű vegyületek az alkalmas vizelethajtóval kombinálva egy napnál hosszabb időközönkénti adagolásra, például minden második napon történő adagolásra, sőt hetenként egy vagy két alkalommal történő adagolásra alkalmasak még abban az esetben is, ha nem retardált alakban vannak jelen. Az (I) általános képletű vegyületek rendkívül hosz-2 szantartó hatása kitűnik az alábbi klinikai kísérletből. Nyolc, a kísérlet megkezdéséig nem kezelt, esszenciális magas vérnyomásban szenvedő férfibeteget választottunk ki, akiknek diasztolés vérnyomása 95 és 125 Hgmm között volt, és szisztolés vérnyomásuk olyan érték volt, hogy az átlagos artériás vérnyomás a 30-39 éves korosztályban 117 Hgmm-nél magasabb, a 40-65 éves korosztályban 127 Hgmm-nél magasabb értéknek adódott. A betegek életkora 35 évtől 63 évig terjedt, átlagos koruk 54 év volt, testsúlyuk 67,1 kg-tól 114 kg-ig terjedt, átlagos testsúlyuk 87 kg volt. A kísérlet a bopindolol hosszú időtartamú vizsgálatának egy részét képezte, aminek során 6 héten át, kettős vak kísérleti körülmények között hasonlítottuk össze a bopindolol hatását, ha azt egyrészt naponta egyszer 1 mg mennyiségben, másrészt heti egy alkalommal 8 mg mennyiségben adagoltuk. A szisztolés és diasztolés vérnyomást, valamint a pulzusszámot 10 percig tartó ülés és 2 percig tartó állás után mértük. A kísérleti készítményeket három héten át reggel adagoltuk olyan kapszulákban, amelyek vagy 1 mg bopindololt tartalmaztak a hét kezdetén történő adagolás céljára. Ezt követően placebo-kapszulákat adagoltunk. A középérték ± SEM átlagos standard hiba kiszámítására rutinmódszert alkalmaztunk. A plscebo-értékektől való eltérések statisztikai kiértékelését variancia-analízissel végeztük, és ezután a Student-féle t-tesztet alkalmaztuk. Az így észlelt eltéréseket p 0,05 esetén tekintettük szignifikánsaknak. Ha a különböző adagolásokkal elért vérnyomás- és pulzusszámértékeket összehasonlítjuk, akkor világosan kitűnik (lásd az 1. ábrát), hogy hetenként egy alkalommal 8 mg bopindolollal kezelve a vérnyomás értéke ugyanúgy a kívánt szinten tartható, mint napi 1 mg adagolásával. A háromhetes kezelés első, második és harmadik hetének a végén a vérnyomásértékek: 146±5/97±4; 141±6/90±5; és 143±7/96±5 Hgmm abban az esetben, ha minden hét elején 8 mg bopindololt adagolunk. A megfelelő vérnyomásértékek: 139±5/97±4,142±6/95±5; és 143±4/92±4 Hgmm abban az esetben, ha naponta 1 mg bopindololt adagolunk. A pulzusszámban sem figyelhetők meg jelentős különbségek (lásd az 1. ábrát). Az 1. ábrán látható az ülő helyzetben mért vérnyomás (BD) és a pulzusszám (HF) napi 1 mg, illetve heti 8 mg bopindolollal való kezelés során (a nyilak mutatják a tabletták bevételének időpontját). Az ábra mutatja a szisztolés és diasztolés vérnyomás, valamint a pulzusszám átlagértékét a standard szórással együtt (n* 8 beteg esetén). A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítménnyel 195 betegen végeztünk klinikai vizsgálatokat és 12 hónapon keresztül lényegileg állandó szinten tudtuk tartani a szisztolés és diasztolés vérnyomást. A szisztolés vérnyomást statisztikusan mérve 143il4 Hgmm értéken, míg a diasztolés vérnyomást 90±7 Hgmm értéken tudtuk tartani. Ezzel szemben a kísérlet kezdetén a statisztikusan mért átlagos szisztolés vérnyomás 164±16 Hgmm, míg a diasztolés vérnyomás 104±6 Hgmm értékű volt. így az egy éven keresztül biztosított közepes vémyomáScsökkenés a place bo-értékekhez viszonyítva a szisztolés vérnyomásban 21±4 Hgmm, míg a diasztolés vérnyomásban 14±7 Hgmm értékű volt. 196,125 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
