196123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitumor hatású antraciklin-glikozidot tartalmazó injektálhato oldat előállítására

1

2

196.123

3. táblázat

Kezdeti értékek

Koncentráció: 1,986 mg/ml pH= 4,6

A minta relatív %-os hatóanyagtartalma: 100,0

Hőmérséklet

Idő 4 °C 35 °C 45 °C 55 °C

(hét) Konc. Re!.%-os Konc. Rel,%-os Konc. Rel.%-os Konc. Rel.%-os

mg/ml Hatóanyag- mg/ml Hatóanyag mg/ml Hatóanyag- mg/ml Hatóanyagtartalom tartalom tartalom tartalom

1

1,984

99,9

1,928

97,1

1,797

90,5

1,605

80,8

2

1,847

93,0

1,616

81,4

1,293

65,1

3

1,828

92,0

1,527

76,9

1,018

51,3

4

1,928

97,1

1,797

90,5

1,403

70,7

8

1,989

100,0

too (nap) Arrhenius egyenlettel extrapolálva: t90 4°C-on = 1460 nap t90 8°C-on = 835 nap

Hasonló stabilitási adatokat kaphatunk 5 mg/ml koncentrációjú doxorubicin hidroklorid oldat, vagy 4’-epí-doxorubicin, 4’-dezoxi-doxorubicin, 4’-dezoxí-4’-jód-doxorubicin, daunorubicin, továbbá 4-demetoxi-daunorubicin hidroklorid sók 2 mg/ml és 5 mg/ml koncentrációjú oldatai esetében is. 35

4. példa

összetétel

80 fiola esetében

(1 fiola esetében)

40

Doxorubicin

hidroklorid

0,800 g

(10,00 mg)

N,N-dimetil-acetamid

0,0601

(0,75 ml)

45

Propilénglikol

0,0481

(0,60 ml)

Etanol

0,012 1

(0,15 ml)

0,1 n sósav

pH=3 eléréséhez szükséges menynyiségben

(pH= 3-ig)

50

Injekciós készít- 0,400 1 (500 ml

ményekhez hasz- végtérfogatig végtérfoganálatos víz tig)

A 0,800 g doxorubicin hidiokloridot a nitrogén átbuborékoltatással légtelenített víz 90%-ában feloldjuk. Ezt követően keverés és nitrogén átbuborékoltatás közben hozzáadjuk az N,N-dimetil-acetamidot, propílénglikolt és etanolt. Ezután cseppenként az oldathoz adjuk a sósavat, így a pH-t pH= 3 értékre beállítjuk. Végül légtelenített víz hozzáadásával beállítjuk a 0,400 1 végtérfogatot.

Az oldatot egy 0,22 ß-os mikropórusos membránon átszűrjük, nitrogén nyomás alatt. Az oldat 5 ml-es térfogatait 5/7 ml-es I-színtelen típusú üvegfiolákba töltjük, amelyeket azután teflonbevonatű klórbutilkaucsuk dugókkal és alumínium kupakokkal zárunk le.

Vizsgáljuk a fiolákba töltött oldatok stabilitását. A fiolákat 55 °C, 45 °C és 35 °C hőmérsékleteken (gyorsított stabilitás vizsgálatok) és 4 °C hőmérsékleten tároljuk. 55 °C-on 3 hétig, 45 és 35 °C-on 4 hétig, 4 °C-on pedig 8 hétig.

A HPLC-vel kapott stabilitási adatok az alább következő 4. táblázatban láthatók.

7