196123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitumor hatású antraciklin-glikozidot tartalmazó injektálhato oldat előállítására
1 2 196 123 9. táblázat Kezdeti értékek Koncentráció:19,57 mg/ml pH=2,62 A minta relatív %-os hatóanyagtartalma: 100,0 Hőmérséklet Idő 4 °C 35 °C 45 °C 55 °C (hét) Konc, Rel,%-os Konc. Rel.^-os Konc. Rel.%-os Konc. Rel.%-os mg/ml Hatóanyag- mg/ml Hatóanyag mg/ml Hatóanyag- mg/ml Hatóanyagtartalom tartalom tartalom tartalom 1 19,54 99,9 19,11 97,6 16,88 86,2 12,48 63,8 2 18,43 94,2 14,13 72,2 6,00 30,7 3 18,02 92,1 11,57 59,1 2,61 13,3 4 19,58 100,0 17,36 88,7 9,23 47,2 8 19,34 98,8 t90 (nap) Arrhenius egyenlettel extrapolálva: t90 4°C-on = 2540 nap tjo 8°C-on = 1290 nap Hasonló stabilitási adatokat kaphatunk 4’-epi-doxorubicint vagy 4’-dezoxi-doxorubicint hidroklorid formában tartalmazó 20 mg/ml-es koncentrációjú oldatok esetében is. 10. példa összetétel 80 fiola esetében (1 fiola esetében) Doxorubicin hidroklorid 0,80 g (10,0 mg) N,N-dimetil-acetamid 0,121 (1,5 ml) 0,1 n sósav pH= 3-ig (pH= 3-ig) Injekciós készítményekhez használatos víz 0,401-ig (5,0 ml-ig) A 0,80 g doxorubicin hidrokloridot a nitrogén átoc buborékoltatással légtelenített víz 90%-ában feloldjuk. Keverés és nitrogén átbuborékoltatás közben hozzáadjuk az N.N-dimetil-acetamidot. Ezután cseppenként adagoljuk a pH= 3 érték eléréséhez szükséges 0,1 n sósavat. Végül légtelenített vízzel beállítjuk a 0,401-es végtérfogatot. 40 Az oldatot átszűrjük egy 0,22 ju-m-es mikropórusos membránon, nitrogén nyomás alatt. 5 ml-es mennyiségeket 5/7 ml-es I-színtelen típusú üvegfiolákba töltünk. A fiolákat ezután teflonbevonatú klórbutilkaucsuk dugókkal és alumínium kupakokkal lezárjuk. 45 Mérjük a fiolákba töltött oldatok stabilitását. A fiolákat 55 °C, 45 °C és 35 °C hőmérsékleteken (gyorsított stabilitás vizsgálat) és 4 °C hőmérsékleten tároljuk. 55 °C-on 3 hétig, 35 és 45 °C-on 4 hétig, 4 °C-on pedig 8 hétig. A HPLC-vel kapott stabilitási adatok az alábbi 50 10. táblázatban láthatók: 13
