196123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitumor hatású antraciklin-glikozidot tartalmazó injektálhato oldat előállítására
1 2 196.3 23 8. táblázat Kezdeti értékek Koncentráció: 20,07 mg/ml pH= 2,99 A minta relatív %-os hatóanyagtartalma: 100,0 Hőmérséklet Idő (hét) 4°C 35 °C 45 °C 55 °C Konc, Rel. %-os mg/ml Hatóanyagtartalom Konc. mg/ml Rel. %-os Konc. Hatóanyag- mg/ml tartalom Rel.%-os Konc. Hatóanyag- mg/ml tartalom Rel. %-os Hatóanyagtartalom 1. 19,14 95,4 17,81 88,7 14,84 73,9 2. 19,97 99,5 19,07 95,0 16,27 81,1 12,36 61,6 3. 18,08 90,1 14,62 72,9 10,04 50,0 4. 20,06 99,9 18,03 89,8 13,20 65,8 8. 19,69 98.1 t90 (nap) Arrhenius egyenlettel extrapolálva: 4°C-on= 846 nap t90 8°C-on=505 nap Hasonló stabilitási adatok láthatók 4’-epi-doxorubicin vagy 4’-dezoxi-doxorubicin sósavas só formában tartalmazó 20 mg/ml-es koncentrációjú oldatok esetén is. 9. példa összetétel 80 fiola esetén (1 fiola esetén) Doxorubicin hidroklorid 8,0 g (100,0 mg) Polivinilpirrolidon 20,0 g (250,0 mg) 0,1 n sósav pH= 3-ig (pH= 3-ig) Injekciós készít-0,41-ig (0,5 ml-ig) ményekhez használatos víz „ A 8,0 g doxorubicin hídrokloridot a nitrogén átbuborékoltatással légtelenített víz 90%-ában feloldjuk. Hozzáadjuk a polivinilpirrolidont, amelyet keverés és nitrogén átbuborékoltatás közben feloldunk. Ezt követően a sósavat cseppenként hozzáadjuk a pH= 2 érték eléréséig. Végül a maradék víz hozzáadásá- 4Q val beállítjuk a 0,4 1-es végtérfogatot. Az oldatot átszűrjük egy 0,22 ju-os mikropórusos membránon, nitrogén nyomás alatt. 5 ml-es mennyiségeket 5/7 ml-es I-színtelen típusú üvegfiolákba töltünk. A fiolákat ezután teflonbevonatú klórbutilkaucsuk dugókkal és alumínium kupakokkal lezárjuk. 45 Méijük a fiolákba töltött oldatok stabilitását. A fiolákat 55 °C, 45 °C és 35 °C hőmérsékleteken (gyorsított stabilitás vizsgálat) és 4 °C hőmérsékleten tároljuk. 55 °C-on 3 hétig, 45 és 35 °C-on 4 hétig, 4 °C-on pedig 8 hétig A HPLC-vel kapott stabilitási adatokat a 9. táblá- 50 zatban láthatjuk:
