196121. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bromokriptint tartalmazó, a hatóanyag szabályozott felszabadulását biztosító gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 szítinény: Komponensek mg 1) Bromokriptin mezilát 5,735' 2) Laktóz 184,265 3) GliceriI-di(tripaImito)-sztearát 20,000 4) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (4000 cps) 60,000 "fr megfelel 5 mg bromokríptinnek. Az előállítás menete: A 3) zsírszerű komponenst ömlesztett formában adjuk az 1) és 2) komponensek keverékéhez, összekeverjük őket, majd a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és hozzákeverjük a 4) komponenst, A találmány szerinti eljárással előállított „B” készítinény: Komponensek mg 1 ) Bromokriptin mezilát 5,735 2) Laktóz 124,265 3) Kovasav 10,000 4) Gliceril-di(tripalmito)-sztearát 40,000 5) (Hidroxi-prOpil)-metil-cellulóz (4000 cps) 110,000 Az előállítás menete: Ugyanúgy járunk el, mint az „A” készítmény előállítása során, azzal az eltéréssel, hogy az 1), 2) és 3) komponenseket keverjük össze. A közönséges „C” készítmény: Komponensek mg 1) Bromokriptin mezilát 2,87* 2) őrölt maleinsav 2,00 3) Laktóz 170,63 4) Búzakeményítő 120,00 51 Kovasav 1,50 6) Magnézium-sztearát 3,00 ^megfelel 2,5 mg bromokriptinnek Az előállítás menete: Az l)-6) komponenseket egymással összekeverjük. A „D” placebo készítmény: Komponensek mg 11 Laktóz • 190,00 2) Gliceril-di(tripalmito)-sztearát 20,00 3) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (4000 cps) 60,000 Az előállítás menete: A 2) zsírszerű komponenst ömlesztett formában adjuk az 1) komponenshez és összekeverés után az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a 3) komponenssel összekeverjük. Az „A” és „B” készítményekben levő 5 mg bromokriptin helyett a nem késleltetett ,,C” kapszula csak 2,5 mg bromokriptint tartalmaz abból a célból, hogy elkerüljük a túlságosan erős hatást és a várható mellékhatásokat az önkéntes, egészséges egyéneken. Egy véletlenszerű kettős-vak kísérlet során 8 egészséges önkéntes férfi 8 óra 00 perckor „A”, „B”, „C” vagy ,,D” kapszulát vett be olyan módon, hogy minden egyes önkéntes egyén négy különböző kapszulatípust kapott, az adagolás 4 napjára elosztva, egyhetes intervallummal. A prolaktin-gátlás vizsgálata Nyolc önkéntes egyéntől tartós kanülözés útján meghatározott időpontokban vérmintákat vettünk, legelőször 8 óra 00 perckor, amidőn a kapszulákat bevették, és legutoljára a harmadik napon 10 óra 00 perckor (ez összesen 50 óra), a kezelést hosszabb ideig megszakítottuk a második éjszakán 18 óra 00 perctől reggel 8 óra 00 percig. A prolaktin-szinteket sajátos radioimmuri-méréssel határoztuk meg. Az „A”, „B” és „C” kapszulák adagolása után meghatározott prolaktin-koncentrációkat a megfelelő A, illetve B, illetve C átlaggörbékkel grafikusan ábrázoltuk (1. ábra, illetve 2. ábra, illetve 3. ábra). A „D” kapszula adagolása után meghatározott prolaktin-koncentrációkat D-jelű görbeként berajzoltuk az 1., 2. és 3. ábrába összehasonlítás céljából [az ordinátán az ng/ml értéket, az abszcisszán az időt tüntettük fel (órában)], A D prolaktin-görbe egészséges önkéntes egyének normális, éjszaka és nappal mért prolaktin-koncentrációját szemlélteti. Este a koncentráció növekszik, alvás közben éri el a maximumot, és az ébrenlét első óráiban a koncentráció a nappali „alapszintre” csökken, amely körülbelül 20 óra 00 percig tart. Az A és B görbékről leolvasható, hogy az „A” és „B” készítmény adagolása után 1 órával fellép a prolaktin-elválasztás gátlása és 35 órán át tart. A ,,C” kapszula önkéntes egészséges egyéneken olyan prolaktin-gátíást idéz elő, amely a „C” kapszula bevétele után 1 órával kezdődik, de csupán 24 órán át tart. Farmakokinetikai vizsgálat A prolaktin-koncentrációkkal egyidejűleg a bromokriptin-koncentrációkat is meghatároztuk olyan vérmintákban, amelyeket a kapszulák adagolása után 24 óra leforgása alatt vettünk. A vér bromokriptin-koncentrációit a 4. ábrán A, B és C átlaggörbékkel ábrázoltuk (az ordinátára vittük fel a pikogramm/ml értékeket, az abszciszszára pedig az órákban mért időt). A 4. ábrán látható C görbe koncentrációit, amelyet a „C” kapszulában levő 2,5 mg bromokripíinnel idéztünk elő, megkettőztük, és az 5. ábrán kétszeres mennyiséget tartalmazó „C” kapszulára adaptálva C görbeként ábrázoltuk az A és B görbékkel együtt, hogy az azonos mennyiségű (5 mg) bromokriptin adagolása után kapott bromokriptin-koncentrációkat összehasonlíthassuk. Az 4. ábrából látható, hogy az a sebesség, amelylyel a hatóanyag koncentrációi kezdetben növekszenek (azaz a felszívódási fázis), némileg csökken az „A” kapszula esetében, és jelentősen csökken a „B” kapszula esetében, a „C” kapszulával összehasonlítva. Az átlaggörbéből az is kitűnik, hogy az „A” és „B” kapszulák biológiai hasznosulása kissé alacsonyabb, mint a „C” kapszuláké. Az egyes egyéneken kapott adatok alapján a biológiai hasznosulás csökkenése átlagosan 12% az „A" kapszula esetében és 25% a ,,B” kapszula esetében. A tolerabilitás vizsgálata Minden egyes önkéntes egyén esetében megfigyeltük és feljegyeztük a mellékhatások típusát, időtartamát és erősségét (erős, mérsékelt vagy gyenge). Egészében véve az alábbi mellékhatásokat észleltük: 1) ortosztatikus (felálláskor kialakuló) vémyomáscsökkenés, 2) szédülés, 3) hányás, 196,121 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
