196121. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bromokriptint tartalmazó, a hatóanyag szabályozott felszabadulását biztosító gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 4) hányinger, 5) nyálkahártya-duzzadás, 6) fejfájás, 7) szájszárazság, fi) nyomásérzés a fejben, ’) álmosság, I >) fáradtság, II ) gyengeség, 12) verítékezés 13) hőhullám, 14) hastáji görcsök, és 15) sápadtság. Az 1) -6) mellékhatások a bromokriptinhez hasonló dopamin-agonista hatóanyagok esetében jól ismertek, és felhasználhatók az alábbi táblázatban felsorolt készítmények tolerabilitásának viszonylagos becslésére. A hatóanyag-előidézte mellékhatások száma A mellékhatások A B C D erőssége 5 mg 5 mg 2,5 mg hatóanyag placebo Erős 10 5 1 1 Mérsékelt 16 9 1 0 Gyenge 12 5 11 3 összesen 38 19 13 4 5) nyálkahártya-duzzadás, Az „A” kapszula jelentősen több hatóanyag okozta mellékhatást idézett elő, mint bármelyik más készítmény. A „B” kapszula kevesebb mellékhatást okozott, mint az „A” kapszula, és a mellékhatások összes száma statisztikailag nem különbözött a 2,5 mg hatóanyagot tartalmazó „C” kapszula által előidézett mellékhatások számától. A „C” kapszula jelentősen több hatóanyag-okozta mellékhatást idézett elő, mint a „D” placebo. A tolerabilitás vizsgálata alapján a „B” kapszula előnyösebb, mint az „A” kapszula. In vitro körülmények között végzett kísérletek során (az Egyesült ÁÚamok Gyógyszerkönyve XXI. kiadás, 1243—1244. old., 1. készülék, 1000 ml 0,1 n sósav, 100 fordulat percenként) a hatóanyag felszabadulására vonatkozóan a következő eredményeket kaptuk az „A”, „B” és „C” kapszulák alkalmazásakor: A felszabadulás A bromokriptin felszabadulása időtartama (súlyszázalékban) (órában) „A” „B" kapszula C” 0,5 13 4 99 I 23-8 100 2 41 15 4 66 28 . 6 81 39 8 89 48 10 94 57 14 98 68 24 100 86 A farmakokinetikai sajátságok szempontjából előnyös az „A” és „B” kapszula, különösen előnyös a „B” kapszula. összefoglalóan a következőket állapíthatjuk meg: — Ha naponta két „C” kapszulát egyidőben adagolunk, akkpr ezt à klinikai gyakorlatban az előzetes közlések szerint a betegek nem tolerálják. — Ha akár az „A”, akár a „B” kapszulát naponta egyszer adagoljuk, akkor ez meglepő módon terápiás szempontból kielégítően hatásos bromokriptin-koncentrációt biztosít 24 órán át, és a vérben lévő prolaktint 35 órán át gátolja annak ellenére, hogy a biológiai hasznosulás két „C” kapszulával összehasonlítva némileg csökken. A „B” kapszula előnyösebben alkalmazható, mert a belőle felszabaduló hatóanyag kevesebb mellékhatást okoz, és szabályozott ütemű felszívódása kedvezőbb. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás dopamin-agonista hatású, hiperprolaktinémia, akromegália, valamint Parkinson-betegség kezelésére vagy megelőzésére alkalmas, hatóanyagként bromokriptint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó, a hatóanyag szabályozott felszabadulását biztosító, orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a bromokriptint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját gyógyászati szempontból elfogadható hidrofil, vizes közegben duzzadó és viszkózussá váló anyaggal és gyógyászati szempontból elfogadható víztaszító és vízbehatolást gátló zsírszerű anyaggal együtt a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk, ahol a hidrofil és a zsírszerű anyag arányát 10:1 és 3,5:1 közötti értékre, a hatóanyag és a zsírszerű anyag arányát 1 : i és 1:10 közötti értékre, míg a hatóanyag és a hidrofil anyag arányát 1:10 és 1:50 közötti értékre állítjuk be. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adagolási egységként 2—20 mg bromokriptint alkalmazunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adagolási egységként 5 mg bromokriptint alkalmazunk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adagolási egységként 10 mg bromokriptint alkalmazunk. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofil anyagként cellulóz-alapú hidrokolloidot alkalmazunk. 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofil anyagként (hidroxi-propil)-metil-cellulózt alkalmazunk. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bromokriptint a hidrofil anyaghoz viszonyítva 1:10-től 1:35-ig tegedő tömegarányban alkalmazzuk. 8. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrofil anyagot a bromokriptinhez viszonyítva 1:16-tól 1:25-ig terjedő tömegarányban alkalmazzuk. 9. Az 1—8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy zsírszerű anyagként olyan hidrofób anyagot alkalmazunk, 96,i21 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 5
