196121. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bromokriptint tartalmazó, a hatóanyag szabályozott felszabadulását biztosító gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 szokásos, nem késletetett hatású készítmények tartalmaznak. Előnyösek azok a készítmények, amelyekből in vitro felszabadulási kísérletek körülményei között a bromokriptin felszabadulási sebessége 0,1 n sósavoldatban mérve 2,5 óra alatt 50%-nál kevesebb, előnyösen 8 óra alatt 65%-nál kevesebb. A legelőnyösebb esetben a készítményből a hatóanyagnak legalább 80%-a 24 órán belül felszabadul. Az alábbi példákban az összes hőmérséklet-értékeket Celsius-fokban adjuk meg, ezek az értékek nem korrigáltak. A gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagok tulajdonságairól további információ kapható az alábbiakban felsorolt gyártó cégektől, a gyártók információs füzeteiből és más forrásokból, különösen H.P. Fiedler: „Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete” című kézikönyvéből (2. kiadás, kiadó: Cantor Aulendorf, NSZK, 1981). Kovasavként alkalmazható például az Aerosil 200 (beszerezhető a Deutsche Gold und Silberscheideanstalt cégtől, Frankfurt, NSZK). Gliceril-di(tri-palmito)-sztearátként alkalmazható a Precirol Ato 5 (beszerezhető az ETS Gattefosse cégtől, Boulogne-Brillancourt, Franciaország). (Hidroxil-propil)-metil-cellulózként (15000 cps és 4000 cps) alkalmazható például a Methocel K15M és Methocel E4M (beszerezhető a Dow Chemical Company cégtől, Michigan, Egyesült Államok). Cetil-palmitátként alkalmazható például a Cutina CP (beszerezhető a Henkel cégtől, Düsseldorf, Német Szövetségi Köztársaság). A találmány szerinti eljárást és gyógyszerkészítményeket az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa Kapszulák előállítása Komponensek mg . 1) Bromokriptin-mezilát 5,735 2) Laktóz (200 mesh Finomságú) 124,265 3) Kovasav 10 4) Gliceril-di(tripalmito)-sztearát 40 5) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (4000 cps) 110 Összesen 290 Kapszula (keményzselatin) 78 *5 mg bromokriptin-bázissal egyenértékű. Az előállítás menete (6000 kapszula töltésére elegendő keverék): Az 1), 2) és 3) komponenseket megszitáljuk és összekeverjük. A 4) komponenst 56 °C-ra melegítve megolvasztjuk (olvadáspontja 54 °C), és az 55 C-ra melegített keverékhez adjuk. A masszát 2 percen át vagy addig keverjük, amíg homogénné nem válik, majd éjszakán át hűtjük. A masszát felaprítjuk, és 250 mikron nyílás-átmérőjű szitán átszitáljuk. Az 5) komponenst 360 mikron nyílás-átmérőjű szitán JA-, szitáljuk, és 10 perc alatt az előbbi keverékbe keverjük. Ezután a keveréket kapszulákba töltjük. A felszabadulás in vitro vizsgálata 0,1 n sósavoldatban (pH 1,2): Idő A felszabadult (óra) bromokriptin % 1 7 2 13 4 28 6 42 24 100 2. példa Kapszulák előállítása Komponensek mg 1) Bromokriptin-mezilát 5,735* 2) Kalcium-szulfát-dihidrát 124,265 3) Cetil-palmitát 20,0 4) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (15 000 cps) 120,0 Összesen 270,0 Kapszula (keményzselatin) 78,0 *5 mg bromokriptin-bázissal egyenértékű. Az előállítás menete: Az 1. példában megadott módszerhez hasonlóan járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1) és 2) komponenseket összekeverjük, utána a 3) komponenst ömlesztett formában hozzáadjuk, majd a keveréket hűtjük, és hozzáadjuk a 4) komponenst. 3. példa Kapszulák előállítása Komponensek mg , 1) Bromokriptin-mezilát 11,47 2) Maleinsav 4,00 3) Laktóz 78,53 4) Kovasav 10,00 5) Cetil-palmitát 6) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 40,00 (15 000 cps) 130,00 Összesen 274,00 Kapszula (keményzselatin) 81,00 355,00 ^jelentése: megfelel 10 mg bromokriptin-bázisnak. Az előállítás menete: Az 1. példában megadott módszerhez hasonlóan járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1), 2), 3) és 4) komponenseket összekeverjük, utána ömlesztett formában hozzáadjuk az 5) komponenst, majd a keveréket lehűtjük, és hozzáadjuk a 6) komponenst, összehasonlító klinikai vizsgálatok A vizsgálat célja a tolerabilitás, biológiai hasznosulás és prolaktin-gátló hatás vizsgálata egészséges önkéntes egyéneken három, orális adagolásra alkalmas készítménnyel: a találmány szerinti eljárással előállított „A” és „B” kapszulákból a bromokriptin szabályozott ütemben szabadul fel, a „C” kapszula közönséges, nem késleltetett (nem nyújtott) hatású készítmény, a „D” kapszula placebo. A találmány szerinti eljárással előállított „A” ké-196,121 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
