196108. lajstromszámú szabadalom • 3-szubsztituált-4-hidroxi-kumarin-izomereket tartalmazó rodenticid kompozíciók
3 196108 4 A találmány javított tulajdonságokkal rendelkező, hatóanyagokként 3-szubsztituált-4-hidroxi-kumarin-izomereket tartalmazó rodenticid készítményekre vonatkozik. A szakirodalomban eddig már sokféle antikoaguláns hatású rodenticid anyagot ismertettek. Ilyenek például a 3-szubsztituált-4-hidroxi-kumarin-származékok, például a warfarin, bromadiolon, difenakum és brodifakum. Ezek közül a brodífakumot alkalmazzák a legszélesebb körben, mert a brodifakum-készitmények a warfarinra rezisztens rágcsálók irtására is alkalmasak, és már egyszeri dózisban elfogyasztva is kifejtik hatásukat. Az ismert rodenticid hatóanyagok és készítmények hátrányos tulajdonsága azonban az, hogy az elpusztítani nem kívánt állatokra is veszélyesek, és azokat az állatokat is elpusztíthatják, amelyek elfogyasztják a rágcsálók számára kihelyezett csalétkeket vagy a csalétekkel már megmérgezett rágcsálókat, illetve azok tetemeit. Ilyen veszélyeztetett állatok például a rókák, macskák, héják, baglyok és különféle háziállatok. A rodenticid készítmények e kedvezőtlen hatását A.P. Meehan részletesen ismerteti a .Rats and Mice - their biology and control- című kézikönyv (Rentokil Library, 1984) 151-158. oldalán. A rágcsálóirtás terén már régóta törekednek olyan hatóanyagok, illetve rágcsálóirtási módszerek kidolgozására, amelyekkel minimumra csökkenthető az elpusztítani nem kívánt állatok véletlen hatóanyag-fogyasztásból származó mérgeződésének veszélye. A legáltalánosabban alkalmazott módszer szerint a rágcsálóirtó csalétkeket olyan tartályokban helyezik ki, amelyekbe csak az irtandó rágcsálók tudnak bejutni, • a védendő állatok azonban nem. Ezzel a módszerrel azonban a mérgezett rágcsálókat vagy azok tetemeit fogyasztó állatok védelme nem oldható meg. A találmány javított tulajdonságokkal rendelkező rágcsálóirtó készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti készítmények rágcsálókkal szemben erős hatást fejtenek ki, ugyanakkor azonban a mérgezett csalétket vagy a mérgezett rágcsálók tetemeit fogyasztó állatokra nézve az ismert készítményeknél lényegesen kevésbé veszélyesek. A difenakum- és brodifakum-típusú rodenticid hatóanyagok cisz- és transz-izomerek keverékei formájában léteznek [lásd például M.R. Hadler és munkatársai: Nature 253, 257-277 (1975); A.C. Dubock és munkatársai: .Brodifacoum (TALON Rodenticide), A novel concept* - a 8. Gerincesek kártevői tárgykörű konferencián -1978. márciusában elhangzott előadás (Sacremento, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok)]. Rodenticid hatás szempontjából az egyedi izomerek között alig van különbség; így például Dubock és munkatársai előadásukban a következőket közölték: .Albino egereken, albino patkányokon és homozygóta rezisztens patkányokon vizsgálva a két izomer antikoaguláns hatása, akut orális LDso-értéke és hatássebessége között nem tapasztaltunk szignifikáns különbséget*. A rodenticid készítmények - például csalétkek - előállításához felhasznált, technikai minőségű brodifakum 90-100 tőmeg% cisz-transz izomer-ele g y et tartalmaz, ahol a cisz-izomer az izomer-elegy 55-72 tömeg%-át teszi ki. Valamennyi ismert brodifakum-alapú rodenticid készítményben hatóanyagként ezt az izomer -elegyet alkalmazták. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy noha a két izomer rodenticid aktivitása között alig van különbség, jelentősen eltér a két izomer stabilitása a rágcsálókétól eltérő élő szervezetekben, így az elpusztítani nem kívánt állatok szervezetében is. Az elpusztítani nem kívánt állatfajok nagy többségénél azt tapasztaltuk, hogy ha ezeknek az állatoknak lényegében azonos (körülbelül 50 : : 50) arányban adjuk be az egyedi izomerek keverékét, az állatok szervezete még az elpusztulás előtt a cisz-izomert vagy annak túlnyomó többségét lebontja, így az állatok pusztulását feltehetőleg az élettani körülmények között, stabilabb transz-izomer okozza. A találmány e^en a felismerésen alapul. A találmány tehát javított tulajdonságokkal rendelkező rodenticid készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti készítmények hatóanyagaként 0,0001-2,5 tömegé (I) általános képletű 3-szubsztituélt-4-hidroxi-kumarin-vegyület - a képletben Y fenil-, 4- brcm-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-(trifluor-metil)-fenil- vagy 4-ciano-fenil-csoportot jelent - (IS, 3S) és (IR, 3R) izomerjét tartalmazzák szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal, előnyösen olajokkal vagy anyag ásványokkal, és adott esetben rágcsálók száméra fogyasztható anyagokkal, előnyösen gabonamagvakkal együtt, Az (I) általános képletű vegyűletek kiérné kedöen előnyös képviselői az Y helyén fenil- és 4-bróm-fenil-csoportot tartalmazó származékok. Az (I) általános képletű vegyűletek két aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmaznak (az aszimmetria-centrumokat az /IA/ általános képletben csillaggal jelöltük), ennek megfelelően izomerek elegyei formájában létezhetnek. Mindegyik aszimmetrikusan szubsztituált szénatom S- vagy R-konfigurációjú lehet, ennek megfelelően a vegyűletek négy izomer (két diasztereoizomer pár) formájában létezhetnek. A négy izomer - azaz az US, 3S ), (IS, 3R), (IR, 3S) és (IR, 3R) izomer - közül az egyik enantiomer pár az (IS, 3S) és (IR, 3R) izomer, míg a másik enantiomer pár az (IR, 3S) és (IS, 3R) izomer alkotja. Mindezideig ezeket a vegyületeket a négy izomer elegye formájában állították elő és használták fel rodenticid készítményekben. Az egyes enantiomer párok az egyedi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
