196079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-15alfa-alkil-androszta- 1,4-dién-3,17-dion-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 tatjuk, 10 percig a műveletet jégfürdővel történő hűtés és keverés közben végezzük. Ezt követően az elcgyet vízzel kicsapjuk, az anyagot feldolgozzuk és szilikagélen kromatografáljuk. Eter-pentán-elegyből végzett kristályosítás után 4,1 g 15 (lS-acetoxi-eti!)-17 0-aceíoxi-la -metiI-5 a-androsztán-3-ont kapunk melynek olvadáspontja: 118—120V,C. d) A 4 1 g 15 a -(lS-acetoxi-etil)-17 0-acetoxi-la-metil-5a -androsztán-3-ont az 1. példa e) pontjában leírt módon brómozzuk és hidrogén-bromidot hasítunk le. Ilyen módon, éter-pentán-elegyből végzett átkristályosítás után. 2,3 g 15a -(lS-acetoxi-etil)-17 ß acetoxi-1-metil-androszta-1,4-dién-3-ont kapunk amelynek olvadáspontja 152—154°C. e) 1,67 g 15a -(lS-acetoxi-etil)-17 (Jacetoxi-1- -metil-androszta-1,4-dién-3-ont 30 ml 0,5%-os metanolos kálium-hidroxid-oldatban 4,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk, majd az elegyet ecetsawal semlegesítjük, bepároljuk és az anyagot kromatografáljuk. Aceton-hexán-elegyből végzett átkristályosítás után 1,24 g 15a (lS-acetoxi-etil)-17]3 -hidroxi-l-metil-adnroszta-l,4-dién-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 206.4 108,5°C. f) 950 mg 15 a-(lS-acetoxi-etil)-17ß -hidroxi-1- -metil androszta-1 4-dén-3-ont 25 ml acetonban 0,75 ml Jones-rcagenssel jégfürdővel végzett hűtés közben 10 percig keverünk. Ezután jeges -vizes kicsapást végzünk, az anyagot leszivatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon 920 mg l5a -(IS-acetoxi-etil)-l-metil-andro:,zta-l 4-dién-3 17-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 196,5-197°C. 4 példa ít40 mg 15a-(lS-acetoxi-etil)-l-metil-androszta-1,4 dién-3,17 diont (melyet a 3. példa szerint állítottunk elő) 10 ml 3%-os metanolos kálium-hidroxid-oldatban 3,5 órán át argonatmoszféra alatt keverünk. Ezután az elegyet ecetsavval semlegesítjük, majd feldolgozzuk, és az anyagot aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk. így 350 mg 15 a-(lS-hidroxi-etil)-1-metil-androszta-l ,4-dién-3,17-diont kapunk, à nevezett vegyület olvadáspontja: 243—244,5°C. 5. példa a) 8,4 g 17 ß-hidroxi-1 a -metil-3 a-tetrahidropiraniloxi-5 a-androsztán-15 a-karbaldehidet 100 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten egy órán át 7,6 g litium-alumínium-tri-terc-butoxi-hidriddel keverünk*. Ezután 500 ml jég-víz-keverékkel -melyhez 40,0 g borkősavat adunk — kicsapást végzünk, majd a terméket leszivatjuk vízzel mossuk és szárítjuk. Ilyen módon 8,5 g 15a-hidroximetil-17 /3-hidroxi-a -metil 3 a -tetrahidropiraniloxi-5- a -androsztánt kapunk és ezt 30 ml piridin é^ 15 ml ecetsavanhidrid elegyében 2,5 napon át 20°C hőmérsékleten keverjük. Jeges-vizes kicsapás, majd az anyag leszivatása és mosása után nyersterméket kapunk. Ezt 80 ml metanolban oldjuk, majd 35 ml vízben oldott 3,0 g oxálsavat adunk hozzá és az elegyet 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegy feldolgozása, az anyag szilikagélen végzett kromatografálása és metanolból végzett átkristályosítása után 6,5 g 15 a-acetoximetil-17 ß-acetoxi-3 a-hidroxi-1 a-metil-5a -agdrosztánt kapunk, melynek olvadáspontja. 67-68uC. b) 6,3 g 15 a-acetoximetil-17 ß-acetoxi-'3a hidroxi-la -metil-5 a-androsztánt az I. példa d) és e) pontjában leírt módon oxidálunk, brómozunk és a brómozott vegyületből hidrogén-bromidot hasítunk le. Ilyen módon 3,5 g 15 a-acetoximetil-17 0-acetoxi-1 metil-androszta-1,4-dién-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 204-205°C. c) A 3,5 g 15 a-acetoximetil-17 (3-acetoxi-l-metil-androszta-1,4-dién-3-ont 60 ml 2,5%-os metanolos kálium-hidroxid-oldattal 20°C hőmérsékleten 2.5 órán át keverjük. Az elegyet ezután ecetsavval semlegesítjük és feldolgozzuk. Az anyagot aceton-éter-elegyből átkristályosítjuk, ami után 2,8 g 15a-hidroximetil 17 ß -hid roxi-1 -metil-an droszta- 1,4-a -dién-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja 183,5- 185°C d) 2,45 g 15 a -hidroximetil-17 ß-hidroxi-1-metil-androszta-1 4-dién-3-ont 20 ml dimetil-formamidban 7.5 órán át 650 mg ólom-diacetáttal és 6 ml ecetsavanhidriddel 20°C hőmérsékleten keverünk. Az elegyet feldolgozzuk és az anyagot éter-pentán-elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon 2,17 g 15 a-acetoxi-metil-17 ß -hidroxi-1-metil-androszta-1,4-díén-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja. 198 200°C. c) 1,9 g 15a -acetoximetil-17ß -hidroxi-1-metil-androszta-l,4-dién-3-ont 60 ml acetonban 1,7 ml Jones-reagenssel oxidálunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Aceíon-hexánelegyből végzett átkristályosítás után 1.8 g 15a -acetoximetil-l-metil-andrószta-l,4-dién 3,17-diont kapunk, melynek olvadáspontja 179-181°C. 6 példa 1,56 g 15a -acetoximetil-1 -metil-androszta-1,4- -dién-3,17-diont elszappanosítunk az 5. példa c) pontjában ismertetett módon. Acetonból végzett átkristályosítás után 1,2 g 15a -hidroximetil-1-metil-androszta-1 4-dién-3.17-diont kapunk, melynek olvadáspontja". 250-252°C. 1, példa 350 mg 15a -hidroxi-metil-l-metiI-androszta-1,4- -dién 3,17-diont 1,5 ml piridinben 15 percig 0,35 ml valeriánsavanhidriddel melegítünk gőzfürdőn. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és kicsapást végzünk. Az anyagot éter-pentán-elegyből kristályosítjuk és így 325 mg 1 -metil-15a(valeriloxi-metil)-androszta-l,4-dién-3,17-diont kapunk. A nevezett vegyület olvadáspontja 92-95°C. 8. példa a) 150 ml dimetil-szulfoxidban levő 23,12 g propil-trifenil-foszfónium-bromidhoz argongáz alatt 6,74 g kálium-terc-butilátot adagolunk. A kapott ilid-oldathoz keverés közben hozzácsepegtetjük 8,38 g 17ß hidroxi-io -metil-3 a-tetrahidropiraniloxi-5 a-androsztán-15a-karbaldehid 40 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletlen 10 percig továbbkeverjük. Az elegyet az 1. példa a) pontjában leírt módon feldolgozzuk és így 7,08 g 15a -butenil-170 -hidroxi-io -metil-3 a -tetrahidropiraniloxi-5 a-androsztánhoz jutunk. b) Az 1 példa b) pontjában leírt acetilezés és éterhasítás ut7 ',52 g 17 ß -acetoxi-15a -butenil-3 a-hidroxTl a-metil-5 a -androsztánt kapunk, melynek olvadáspontja: 133—134°C. c) A fenti vegyületet az 1 példa c)-f) pontjá-196 079 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
