196079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-15alfa-alkil-androszta- 1,4-dién-3,17-dion-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ban leírtakkal analóg módon hidrogénezzük, oxidáljuk, brómozzuk, majd hidrogén-bromidot hasítunk le, végül elszappanosítási és oxidálást végzünk. Ilyen módon megkapjuk a 15 a -butil-l-metil-androszta-1,4- -dién-3,17-diont, melynek olvadáspontja: 161 — 162°C. 9. példa 4,4 g 17 /3-hidroxi-lfl-metil-3 a-tetrahidropiraniloxi-5 a-androsztán 15 a -karbaldehidet feloldunk 25 ml dietilénglikolban, az oldathoz hozzácsepegtetünk 5.3 ml hidrazin-hidroxidot és ezt követően azelegyet 80 percig 130°C hőmérsékletű fürdővel melegítjük. Ezután 4,4 g kálium-hidroxidot adunk hozzá és a fürdő hőmérsékletét 90 percnyi időre 225°C-ra növeljük. Lehűlés után a reakcióoldatot jeges-vizes kicsapásnak vetjük alá, a terméket leszivatjuk, mossuk és szárítjuk. így 4,5 g 17a-hidroxi-'laTl5a-dimetil-3a-tetrahidropiraniloxi-5a-androsztánt kapunk, melyet a 17-hidroxilcsoport acetilezése és a 3-tetrahidropiranil-éter hasítása után az 1. példa d)—f) pontjában leírt módon továbbreagáltatunk. Aceton-hexánelegyből végzett átkristályosítás után 1,5 g 1,15 ttdimetil-androszta-1,4-dién-3,17-diont kapunk. A nevezett vegyület olvadáspontja 153—155°C. 10. példa 200 mg 15 a (l-hidroxi-etil)-l-metil-androszta-l,4-dién-3 17-diont 1,5 ml piridinben 0,3 ml vajsav^nhidriddel reagáltatunk, a 7. példában leírt módon, így 150 mg 15 (l-butiriloxi-etil)-l-metil-androszta-1,4-dién 3,17-diont kapunk, melynek olvadáspontja 82-84°C. , 11. példa a) 8.4 g 17 ß -acetoxi-3 ahidroxí-la -metil-i5a-(prop-1 enil)-5a androsztánt feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, ehhez 5 g N-metil-morfolin-N-oxidot, 15 ml vizet és 20 ml terc-butanolt adunk, majd keverés közben hozzáadagolunk 100 mg ozmium-tetraoxidot 15 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet ezután 500 mg nátrium-szulfidot is tartalmazó kénsavas jég — víz-elegyre öntve kicsapjuk, a terméket leszivatjuk, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A 100 ml tetrahidrofuránban és 100 ml acetonban levő nyerstermékhez (8,6 g) 0,5 ml bór-Jrjí]upri(Léterátot adunk és az elegyet 30 percig 0°C hőmérsékleten keverjük. 1 ml piridin hozzáadása után az elegyet vákuumban betöményítjük, majd vízzel kicsapást végzünk, az anyagot leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk, Aceton-hexán-elegyből végzett átkristályosítás után 6f2 g 17/3-acetoxi-3a-hidroxi-l a-metil -15 a -(l,2-izopropilidéndioxi-propil)-5a -androsztánt kapunk, melynek olvadáspontja: 198-201°C. b) 6,8 g 17 ß-acetoxi-3 a-hidroxi-la -metil-15 a-{1,2-izopropilidéndioxi-propil)-5 a-androsztánt feloldunk 25 ml dimetil-formamidban. Ebbe az oldatba 11 g szilárd piridinium-dikromátot adagolunk, miközben a belső hőmérséklet +35°C-ra emelkedik. Az elegyet ezután +20°C-ra lehűtjük, majd 3,5 órán át keveijük. Ezt követően az elegyet jeges -vizes kicsapásnak vetjük alá, a terméket leszivatjuk. vízzel mossuk és szárítószekrényben szárítjuk. A nyers 170 -acctoxi-la-metil-l5a (1,2-izopropilidéndioxi-propil)-5a -androsztán-3-ont brómozzuk (mimellctt a védőcsoport leszakad), majd a brómozott termékből hidrogén-bromidot hasítunk le az 1. példa e) pontjában leírt módon. Acetonból végzett kristályosítás után 4,5 g 170 -acetoxi-1 -metil-15a-(l,2- -dihidroxi-propil)-androszta-l ,4-dién-3-ont kapunk, ' melynek olvadáspontja: 197-199°C. c) 50-ml aceton és 50 ml tetrahidrofurán elegyében levő 4,2 g fenti dióihoz 0,25 ml bór-trifluorid-éterátot adunk és az elegyet 30 percig 0°C hőmérsékleten keverjük. Feldolgozás után a kapott nyers 17 ß acetoxi-1-metil-15 a -(1,2-izopropilidéndioxi-propil)-androszta-l 4-dién-3-ont 3%-os kálium-hidroxi-oldattal elszappanosítjuk, és azelegyet feldolgozzuk Ezután piridinium-dikromáttal oxidációt végzünk a 11. példa b) pontjában leírt módon és az anyagot aceton-hexán elegyből kristályosítjuk. így 2,8 g 1- -metil-15a -(1 2-izopropilidéndioxi-propil)-androszta-1,4 dién-3, 17-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 162—164°C. 12. példa 100 ml 10%-os vizes tetrahidrofuránban levő 1 g 1 -metil-15a -( 1,2-izopropilidéndioxi-propil)-androszta-l,4-dién-3,17-dionhoz 2 ml 0,1 mólos sósavat adunk és 20°C hőmérsékleten végzett acetonból átkristályosítjuk és így 650 mg l-metil-'15a -(1,2- -dihidroxi-propil)-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 177-179°C. 13. példa a) 24,5 g 17/3-acetoxi-5 a-(but-l-enil)-3a-hidroxi-la-metil-5a androsztánt feloldunk 500 ml etilén-kloridban, majd az oldathoz 23 g p-nitro-perbenzoesavat adunk és az elegyet 25 percig szobahőmérsékleten keveijük. Ezután metilén-dikloriddal hígítjuk, majd 1 mólos nátrium-hidroxi-oldattal és vízzel mossuk és ezt követően vákuumban bepároljuk. b) Az előző pont szerint kapott 22,8 g'170-acetoxi-15a-(l 2-epoxi-butil)-3 a-hidroxi-la-metil-5a-androsztánt 100 mg p-toluolszulfonsav jelenlétében 200 ml toluolban, 20 ml dihidropiránnal 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyhez 1 ml piridint adunk és ezt követően feldolgozzuk. Ilyen módon 23,8 g 170-acetoxí-15û-(l,2-epoxi-butil)-l a-metil-3 a -tetrahidropiraniloxi-5 a -androsztánt kapunk. c) 23,5 g 17 0-acetoxi- 15a-(l,2-epoxi-butil)-a 1- -metil 3 a-tetrahidropiraniloxi-5 a-androsztánt 400 ml tetrahidrofuránban 23,5 g litium-alumínium-hidriddel 1 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután az elegyet -20°C-ra lehűtjük és 100 ml etil-acetátot csepegtetünk hozzá. Ezt követően az elegyet etil-acetáttal továbbhígítjuk, majd híg kénsavval, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk. A maradékot a 3. példa c) pontjában leírt módon acetilezzük és lehasítjuk a tetrahidropiranil-csoportot. Ezután szilikagélen kromatografálást végzünk, melynek során eluálószerként fokozatosan változó összetételű metilén-diklorid — aceton-elegyeket használunk (gradiens-elució 9:1) így 5,2 g 17 a-acetoxi-15a-(l-acetoxi-butil)-3 a-hidroxi-la -metil-5 a-androsztánt (ennek olvadáspontja: 122-125°C) és 7,8 g 17 0-acetoxi-15a-(2- -acetoxi-butil)-3a -hidroxi-1 a-metil-5 a-androsztánt (melynek olvadáspontja: 137—139°C) kapunk. Ilyen módon az alábbi vegyületeket kapjuk*. 15a {1-acetoxi-butil)-1 -metil-androszta-1.4-dién-3,17--dion, ennek olvadáspontja: 173 175°C és 196 0 " 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
