196079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-15alfa-alkil-androszta- 1,4-dién-3,17-dion-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 a 1 Sor. alkilhelyettesítőben levő hidroxilcsoporto(ka)t megvédjük ezután a 3-(tetrahidropiranil-éter)-csoportot lehasítjuk, (mimellett a védőcsoportok bevitelét és a 3 helyzetben végzett éterhasítást közvetlenül a Wittig-reakcióhoz kapcsolódóan is el lehet végez-_ ni), a 3-hidroxil-csoportot oxidáljuk, majd brómozással és hidrogén-bromid lehasításával kettős kötése-' két alakítunk ki az 1,2-, és a 4,5-helyzetben, végül a 17-0 védőcsoportot lehasítjuk. Abban az esetben, ha az Rj 5 alkücsoportban hidroxil- vagy alkanoil-oxi-helyettesítő van, úgy R/S elegyek keletkeznek. Ezeket kívánt esetben kromalografálási művelettel lehet szétválasztani. 1 példa a) 40 ml dimetil-szulfoxidban levő 4,29 g trifenil-metil-foszfónium-bromidhoz argonatmoszféra alatt hozzáadunk 1,35 g kálium-terc-butilátot. Az így kapott ilid-oldatba ezután 1,67 g l7/3-hidroxi-l a-metil 3 a-tetrahidropiraniloxi-5 a-androsztán-15a-karbaldehidet adagolunk be és ezt követően az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jég és nátrium-klorid-oldat keverékébe öntve kicsapást végzünk. Az elegyet metilén-dikloriddal extraháliuk és a kivonatot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást metilén diklorid — etil-acetát (85 : 15) eleggyel végezzük és termékül 1,53 g 15 ß-etenil-17p-hidroxi-1 a metil-3 atetrahidropiraniloxi-5a-androsztánt kapunk, melynek olvadáspontja: 87-93°C. b) 1,7 g 15 œtanil-17 ß-hidroxi-la-metil-3a-tetrahidro-piraniloxi-5 a-androsztánt 3 ml piridinben 1,5 ml ecetsavanhidriddel 30 percen át gőzfürdőn melegítünk. Ezután az elegyet jég és víz keverékére öntve kicsapjuk majd az anyagot leszivatjuk és vízzel mossuk. A nyers 17-acetátot 20 ml metanol és 5 ml víz elegyében 1,0 g oxálsawal 50 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet jeges vízre öntve kicsapjuk, a terméket metilén-dikloriddal extraháljuk és a kivonatot bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálással 1,34 g 17 (3-acetoxi-15a-etanil-3 • -hidroxi-1 a-metil-5 a-androsztánt kapunk, ami egy amorf anyag. c) 3,65 g 17 ß-acetoxi-15a-etanil-3 a-hidroxila-metil-5 a-androsztánt 90 ml metanolban 180 mg 10%-os palládium-szén jelenlétében katalitikusán hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk és a maradékot metanol-vízelegyből kristályosítjuk. Ilyen módon 3,5 g 17 ß-acetoxi-15a -etil-3 a a-hidroxi-1 a -metil-5 a androsztánt kapunk, melynek olvadáspontja: 65 - 73°C. d) A 3,5 g 17 ßacetoxi- 15a -etil-3 a -hidroxi-1 a-metil-5a -androsztánt 60 ml acetonban oldjuk és ehhez hozzácsepegtetünk 12 ml olyan krómsavoldatot, melyet 6,67 g króm-trioxidból (Cr03) 90 ml vízzel és 6 ml tömény kénsavval készítettünk. Jeges vizes kicsapás, leszivatás, az anyag vízzel történő mosása és szárítása után 3,38 g 17)3 -acetoxi-15a - -etil la-metil-5 a-androsztán-3-ont kapunk.......... e) 3,37 17(3-acetoxi-15 e-etil-1 ametil-5 a-androsztán 3-ont feloldunk 34 ml tömény ecetsavban. Ehhez keverés és 15°C-ra történő hűtés közben 15 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 1,01 ml brómot 15 ml tömény ecetsavban oldva, majd az elegyet még 10 percig továbbkeverjük. Ezután jeges-vizes kicsapást végzünk, majd az anyagot leszivatjuk, semlegesre mossuk, és vákuumban szárítjuk. 4,8 g nyers 2/4-dibróm-vegyületet 48 ml dimetil-formamidban 4,8 g litium-karbonáttal reagáltatunk oly módon, hogy_ az elegyet 5 óra hosszat 120°C hőmérsékletű fürdővel melegítve keverjük. Ezután az elegyet vízre öntve kicsapjuk, az anyagot leszivatjuk, vízzel mossuk és a nyers 1,4-diént 20 ml 3%-os metanolos kálium-hidroxid-oldattal elszappanosítjuk, majd feldolgozzuk. 0 Az e) pont szerint kapott 15 a-etil-17 ß-hidroxi 1 -me til-androszta-1,4-dién-3-onból 2,01 g-ot 40 ml acetonban 7 ml krómsavoldattal oxidálunk, majd a terméket a d) pontban leírt módon kinyerjük. Ezt még aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk és ilyen módon 1,8 g 15 a-etil-l-metil-androszta-l,4-dién-3,17-diont kapunk melynek olvadáspontja: 161,5- 162°C. 2. példa Az 1. példa a)—0 pontjában leírtakkal analóg módon járunk el, de az a) pontban etil-trifenil-foszfónium-bromidot használunk reagensként. így 15 a-propil-1 -metil-androszta-1,4-dién-3,l 7-diont állítunk elő, melynek olvadáspontja: 189-190,5°C. 3. példa a) 6,0 g 17 ß-hidroxi-1 a-metil-3 a-tetrahidropiraniloxi-5 a-androsztán-15a -karbaldehidet feloldunk 60 ml dimetil-formamidban, majd 5,86 g trimetil-szulfónium-jodidot adunk hozzá és az elegyet jégfürdővel hűtjük. Ezután 4,15 g kálium-terc-butilátot adagolunk hozzá és a reakcióelegyet 5°C hőmérsékleten 25 percig argonatmoszféra alatt keverjük. Ezt követően a reakcióoldatot jeges vízre öntjük, a csapadékot leszivatjuk és azt metilén-dikloridban feloldjuk. Az oldatot bepároljuk, majd az anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Ilyen módon 5,13 g 17 ß -hidroxi-1 a -metil-15a (2S-oxiranil)-3 a-tetrahidropiraniloxi-5 a -androsztánt (olvadáspontja: -150°C) és 610 mg 17 ß-hidroxi-l-a-metiI-15a-(2R-oxiranil)-3 a -tetrahidropiraniloxi-5 a-androsztánt (olvadáspontja 158-173°C) kapunk. b) 5,1 g 17 p-hidroxi-1 a-metil-15a (2-oxlranil)-3 a-tetrahidropiraniloxi-5 a -androsztánt feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, az oldatot jégfürdővel lehűtjük és keverés közben részletekben 1,8 glitium-alumínium-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten továbbkeverjük, majd ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon 4,63 g 15a-(l-hidroxi-etil)-17 ß-hidroxi-la -metil-3 a-tetrahidropiraniloxi-5 a-androsztánt kapunk, melynek olvadáspontja: 193-195°C. c) 4,6 g 15a (lH-hidroxi-etil)-17 ßhidroxi-1 d-metil-3 a-tetrahidropiraniloxi-5 a -androsztánt 18 ml piridin és 9 ml ecetsavanhidrid elegyében 30 percig gőzfürdőn melegítünk. Ezután az elegyet jegesvizes kicsapásnak vetjük alá, az anyagot leszivatjuk és mossuk. A kapott nyersterméket 60 ml metanolban oldjuk, majd 30 ml vízben oldott 2,0 g oxálsavat adunk hozzá és az elegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, ezt követően jeges vízre öntve kicsapjuk és feldolgozzuk. 4,3 g nyersterméket 40 ml acetonban 3,15 Jones-reagenssel reagál-196 0 ’9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
