196078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tomorgátló (1,2-difenil-etilén-diamin)- platina (II) - komplexek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 sav elegyébcn 7 órán át 60°C- reakcióhfímérsékleten keverünk Lehűlés után a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist metilén dikloriddal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk. Magnézium-szulfái felett végzett szárítás után az oldószert forró bcpárlóberendczésben eltávolítjuk. Színtelen olajos anyag marad vissza, amihez 530 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot, 530 ml vizet és 530 ml dioxánt adunk, majd az elegyet 3 órán át forraljuk. Az elegy lehűlése után a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist metilén dikloriddal kirázzuk. Ezt követően az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert egy forgó bepárlóberendezésben eltávolítjuk és a kapott olajos maradékhoz 100 ml kloroformot adunk, majd a képződött csapadékot kiszüljük. Ezután a kloroformot forgó bepárlóberendezésben eltávolítjuk és a kapott olajos maradékot .,Kieselgel 60"-at tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 40-60°C forráspont^ petroléter és éter 1 : 1 arányú elegyével véjjezzük. Így színtelen tűket kapunk, melyek 78- 79 C olvadásponttal rendelkeznek. 2-Klór-4 metoxi-benzaldehid 0.1 mól 2-litium-4-metoxi-benzaldchid-dimetil-acetálhoz 60 C hőmérsékleten egy fecskendő segítségével 0,11 mól benzolszulfonsav-kloridot adunk 50 ml vízmentes éterben oldva. A reakcióclegyet ezután szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Jeges víz hozzáadására a képződött fehér csapadék ismét feloldódik. Az elegyet éterrel extraháljuk, a kivonatot 2 n sósavval, majd telített nátrium-hidrogén karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot „Kieselgc! 60” márkanevű szilikagélt (a Mere vég, Darmstadt gyártmánya) tartalmazó oszlopon kromatografálva szétválasztjuk (FU = 0,75-0,8). Eluálószerként éterből és 40-60°C forráspontéi petroléterből álló 1 : 2 arányú elegyet használunk. A kapott színtelen tűk olvadáspontja: 60-6l°C. A találmány szerinti vegyületek az MDA-MB 231 emberi emlőrák-sejtvonalra (Dissertation Jennerweín Universität Regensburg, 1985, 151. oldal) és egerek P 388 leukémiájára (lásd: Dissertation Johann F. - X. Karl, Universität Regensburg, 1985, 88 -89., 93., 94. és 99-102 oldal), továbbá patkányok DMBA által indukált emlőtumoijára, valamint emberek MCE 7 emlőrák-sejtvonalára jó daganatellenes hatást fejtenek ki. így például megállapítottuk, hogy a 18. kiviteli példa szerinti vegyület 3x6,5 mg/testsúly/kg/hét dózisban adagolva a patkányok 7,12-dimetil-benz(a)•antracénnal (DMBA) indukált emló'karcinómáját az esetek 88%-ban teljesen visszafejlesztette. A hormonfüggetlen emberi MDA-MB 231 emlőtumor-sejtvonalra in vitro kifejtett hatás vizsgálata azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek pl. 10'5 és 10'1 mól/liter koncentrációban a mondott sejtvonal növekedésére 50%-os gátló hatást, gyakorolnak. Ugyanilyen nagyságrendű a gátlás a yH)-timidin beépülésére. Az egerek P 388 limfoid leukémiájára a találmány szerinti vegyületek például intraperitoneálisan beadott 10-50 mg/kg dózisban hatásosak. A találmány szerinti vegyületek hatásának iránya összehasonlítható a már ismert „Cisplatin” elnevezésű gyógyszerkészítmény ugyanezen tulajdonságával. A fentiekben említett állatkísérletek során az a legkisebb dózis ami az esetek 65%-ában teljesen remissziót eredményezett. 3 x 3 35 mg/kg szubkután. illetve intravénásán is. A fenti állatkísérletek alapján az általánosságban szóba jövő hatásos dózistartomány például az alábbi lehet: 5-20 mg/kg, különösen 10 mg orálisan, 1-10 mg/kg különösen 6 5 mg intravénásán. A találmány szerinti vegyületek alkalmazása az alábbi indikációs területeken jöhet szóba: daganatos megbetegedések különösen emlőkarcióma, endometriumkarcinóma cervixkarcinóma, petefészek-karcinóma, prosztatakarcinóma, továbbá bizonyos valamint hereteratóma és hólyagkarcinónia. A gyógyszerkészítmények általában 100-200 mg előnyösen 150 mg találmány szerinti aktív komponenst tartalmaznak. A gyógyszereket például tabletták, kapszulák, pilulák drazsék, kúpok, kenőcsök, zselék, krémek, púderek hintőporok, aeroszolok vagy folyadékok formájában lehet beadni. Folyékony halmazállapotú alkalmazási formaként például az olajos vagy alkoholos, illetőleg vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók jönnek tekintetbe. Előnyös alkalmazási forma a tabletta, amely 100-200 mg hatóanyagot tartalmaz és ugyancsak előnyösek a 0,02%-0,04% hatóanyagot tart dmazó oldatok. A találmány szerinti aktív vegyületek egyszeri dózisa az egyes gyógyszerbeadási módok esetén például az alábbi lehet: a) orálisan beadható gyógyszeralakoknál 100-200 I íg előnyösen 150 mg. b) parcnterálisan mint pl. intravénásán vagy intramuszkulárisan beadható gyógyszeralakoknál 100- 200 mg/m2. előnyösen 150 mg/vn2, mimellett a r i2 a test felületét jelenti, c) rcktálisan vagy vaginálisan beadható gyógyszeralakoknál 1-5%. előnyösen 2,5% d) a bőrön és a nyálkahártyákon helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerformáknál (mint pl. oldatok, Iociók, emulziók, kenőcsök stb. esetében) 1 — 7,5%, mimellett a megadott dózisok mindig a szabad bázisokba vonatkoznak így például az ajánlott dózis naponta háromszor 14 tabletta amelyek 100-200 mg hatásos vegyületet tartalmaznak, illetve például 1000 ml intravénás injekció, 100-200 mg/irr testfület hatóanyag-tartalomnak megfelelően. Orális beadás esetén a legkisebb napi dózis például 300 mg, míg a legnagyobb dózis — ugyancsak orális beadás esetén - ne lépje túl a 800 mg-ot. A találmány szerinti vegyületek akut toxieitása egéren -LD 50/kg dimenzióban kifejezve - orális alkalmazás esetén 100 mg/kg felett van, ugyanez a paraméter intraperitoneális alkalmazásnál gyakran még az 1000 mg/kg értéket is meghaladja. A toxieitás meghatározását Miller és Tainter módszerével végeztük (lásd: Proc. Soc. Expcr. Bioi. a. Med. 57 (1944) 261). A gyógyszerkészítmények mind az embergyógyászatban mind az állatgyógyászatban akár egymagukban akár másféle farmakológiailag aktív anyagokkal együtt használhatók. 96 078 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
