196078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tomorgátló (1,2-difenil-etilén-diamin)- platina (II) - komplexek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196 078 41, példa DiklorO'd. 1 1 /2-bisz/2,6-difluor-fenil/~etilén-diamin)-platina(IÍ) (racemát) 1 mmól d,l-l ,2-bisz(2,6-difluor-fenil)-etilén-diamin-dihidroklorid 10 ml vízzel készített oldatához lassan hozzácsepegtetünk 1 mmól kálíum-(tetrakloroplatinát/II/) 8 ml vízzel készített oldatát. Az oldat pll-értékét 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 5,5 — 5,6-értékre állítjuk be, majd fény kizárása mellett körülbelül 50°C-on keverjük és 1-2 órás időközökben semlegesítjük. A pH-érték állandósága a reakció végét jelzi (24- 30 óra). A terméket leszivatjuk (üvegfritt 3-as jelzés) és In hidrogén-klorid-oldattal alaposan kimossuk. Ezt követően val létesített vákuumban szárítjuk savgél/kalcium-klorid felett, súlyállandóságig. Cj^HpCljF^NjPt Molekulasúly: 550,17 sárga por. kitermelés: 68%. IR-spektrum KBr-ben: 3330 w, 3270 w. 3210 m (N-H) 3120 w (C-H aromás), 1635 s, 1600 m, 1480 s (C=C, N-H), 320 m (Pt-Cl). ^H-NMR (Dimetilformamid^) delta 5,01 (t, 2H, C-H benzil), 5,45 (s, 2H, N-H), 6.68, 6,72 (d, 2H, N-H), 7 01-7,08 (t, 4H, C-H aromás, 3,5-pozíció). 7,21-7,48 (m, 2H, 4-pozíció). számított: C 30,56, H.2,20. N:5,09% talált C 30,84 H.2,30 N:4,88%. A kiindulási anyagot például a következőképpen állítjuk elő: 1. mezo-N,N’-diszalicilidén-l 2-bisz,(2,6-difluor-fenil)-etilén-diamin Mezo-1 2-bisz(2-hidroxi-fenil)-etilén-diamint 2 mólegyenérték 2.6-difluor-benzaldehiddel és acetonitrillel elegyítünk. A reakciókeveréket 4 órán át forraljuk. keverés és visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után az oldószert vákuumban rotációs bepárlón addig pároljuk be, amíg a diimin kiválása megkezdődik. Jégszekrényben való 1 órás állás után a diimin teljesen kiválik. A csapadékot leszivatjuk, jéghideg acetonitrillel mossuk és vákuumexszíkkátorban foszfor(V)-oxid felett szárítjuk. Sárga por. olvadáspont: 273°C (bomlik), kitermelés 45%, Reakcióelegy. 12,2 g (86 mmól) 2,6-difluor-benzaldchid 10,5 g (43 mmól) mezo-1,2-bisz(2-hidroxi-fenil)-etilén-diamin 80 ml acetonitril IR-spektrum KBr-ben: 3110 w, 3070 w (C-H aromás), 1640 s X>N) 1590 s (CC), 1405 s 2. 9,52 g (20 mmól) mezo-N,N'-diszalicilidén-l,2- -bisz(2,6-difluor-fenil)-etilén-diamint 100 ml 5n kénsavoldattal elegyítünk és vízgőzdesztillációnak vetünk alá. A hidrolízis akkor fejeződött be, amikor a keletkezett szalicilaldehidet teljesen eltávolítottuk a reakcióelegyből (kimutatás 2,4-dinitro-fenil-hidrazinnal). A forró oldatot szűrjük és a szürletet erőteljes keverés közben addig elegyítjük 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal, míg a szabad bázist teljesen kicsaptuk. A díamint díklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Dictil-éter hozzáadása után az 1,2-difenil-etilén-diamint kristályosodni hagyjuk. Színtelen kristályok op. : 122 123°C, kitermelés 52%. IR-spektrum KBr-ben: 3400 m. 3330 m (N-H), 3040 m 3020 m (C-H aromás), 2960 m, 2860 w (C-H-olajlégszivattyu- 80öC-on, kova-alifás), 1620 m, 1530 s, 1520 s (C=C, N-H). 5 3 mezo-N,N’-bisz(2,6-diflour-benzilidén)-l ,2-bisz-( 2,6-difluor-fenil)-etilén-diamin Mezo-1 2-bisz(2,6-difluor-fenil)-etilén-diamint 2 mólegyenérték 2,6-difluor-benzaldehiddel és acetonitrillel elegyítünk. A reakciókeveréket 5 órán át for- 10 raljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés urán az oldószert forgó elpárologtatóban vákuumban addig pároljuk be, míg a diimin kiválása megindul. Jégszekrényben való 1 órás állás után a diimin tökéletesen kiválik. A csapadékot leszivatjuk, jéghideg acetonnal mossuk és vákuumexszikkátorban fosz- 15 for(V)-oxid felett szárítjuk. S íntelen por op.; 225°C, kitermelés 83%. Reakcióelegy: 5,5 g (19 mmól) mezo-1,2-bisz(2,6--difIuor-fenil)-etilén-diamin 5 5 g (39 mmól) 2.6-difluor-benzaldehid 100 ml acetonitril I R-spektrum : K Br-ben : 3120 w, 3090 w (C-H 2940 m (C-H alifás), 1655 s, (C6N) 1635 s, 1600 s(C=C) 4 d, l-l,2-bis/,(2.6-difluor-fenil)-etilén-diamin-dihid- 25 roklorid (racemát) 1,78 g (4,6 mmól) mezo-N,N'-bisz(2,6-difluor-benzilidén)-l 2-bisz(2,6-difluor fenil)-etilén-diamint 250 nrl-es háromnyakú lombikban keverés közben addig melegítünk ,.fűtőgombán" (2-es fokozat), míg a kristály kása teljesen megolvad. Ezután még 30 10 percen át keverjük, majd hagyjuk lehűlni. Az üvegszerű terméket 50 ml 5n kénsavoldattal elegyítjük és vízgőzdesztilláljuk, míg aldehid már nem megy át (kimutatás: 2,4 dinitro-fcnil-hidrazinnal). A forró oldatot szűrjük. A két diasztereomert erős keverés közben, 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal 35 együtt választjuk le. A szabad bázisokat diklór-metánnal kirázzuk A szerves fázist magnézium-s^ulfáttal szárítjuk és az oldószert forgó elpárologtatóban vákuumban eltávolítjuk. A két diasztereomert dietil-éterben való eltérő oldékonyságuk alap- 4Q jáh választjuk szét (a racemát könnyebben oldódik). Az oldószer elpárologtatásával kapott racemátot (sárga olaj) kevés metanolban oldjuk és éteres hidrogén.kloriddal tesszük szabaddá (csapadék nem v; lik ki) és az oldatot forgó elpárologtatóban bepároljuk, Sárga por kitermelés: 45%. A dihidroklorid 45 IE-spektruma KBr-ben 3500 3300 m, br, 3200 2600 m, br (NH3*): 1625 s, 1590 s (C=C, N-H). 42. példa mezo-Dikloro-(l,2-bisz/2,6-difluor-fenil/-etilén-diamin)-platina(U) 50 1 mmól mezo-1,2-bisz/2.6-difluor-fenil/-etilén-diamint 10 15 ml vízben szuszpendalunk. 1 n hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával keverés és melegítés közben oldjuk a ligándumot. Az oldatot azonos térfogatú terc-butanollal elegyítjük. Az oldathoz. lassan hozzácsepegtetjük 1 mmól kálium-(tetrakloro-platinát/Il/) 8 ml vízzel készített oldatát. A^ reakcióelegyet fény kizárása mellett körülbelül 50°C-on keverjük és az itot 1-2 órás időközökben semlegesítjük. A pl i érték állandósága a reakció végét jelzi (24 30 óra). A terméket leszivatjuk (üvegfritt, 0Q 3-as jelzés) és In hidrogén-klorid-oldattal és vízzel alaposan kimossuk. A terméket olajlégszivattyúval 15
