196075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienobenzo-piránok, -tiopiránok és naftotiofének, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ahol B alkiléncsoportot vagy alkeniléncsoportot jelent és Z jelentése az 0) általános kéretnél megadott, illetve ahol B jelentése közvetlen kötés és Z pl. karboxilcsoportot vagy formilcsoportot képvisel, például úgy állíthatjuk elő [b) eljárás],, hogy a fentiekben már meghatározott 01) általános képletű vegyületeket egy 0IIa) általános képletű vegyülettel vagy alkálifém-merkaptid-sójával reagáltatjuk. A 011a) általános képletben B és Z jelentése az 0) általános képletnél megadott és L egy olyan csoportot jelent, amely a :CH- csoportot (amihez kapcsolódik) aktiválja a (II) általános képletű vegyületnek szabad vagy módosított formilcsoportot jelentő X2 helyettesítőjével végbemenő reakció számára és ezen túlmenően (adott esetben egy vagy több utólagos reakciót követően) lehasad a reakció folyamán. Az így kapott (I) általános képletű vegyületeket ezután át lehet alakítani másféle (I) általános képletű vegyületekké, és/vagy egy kapott sót szabad vegyületté vagy másmilyen sóvá lehet átalakítani és/vagy egy kapott (I) általános képletű, sóképző tulajdonsággal rendelkező szabad vegyületből sót készíthetünk és/vagy a fenti eljárások bármelyikével kapott sztereoizomer-elegyet, így egy cisz-transz-elegyet szét lehet választani az egyes sztereoizomerekre. Az a) és a b) eljárás (II) általános képletű kiindulási vegyületeiben levő X! kilépő csoport elsősorban egy halogénatom, mint pl. klór- vagy brómatom, de a kilépő csoport például még hi droxil cső port, rövid - szénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoport, merkaptocsoport, rövidszénláncú alldl-tio-csoport, helyettesítetlen vagy helyettesített aminocsoport lehet, továbbá alkalmasak az ammóniumvagy piridinium-sók is mint kiindulási vegyületek [ez utóbbiakat lásd: J. Prakt. Chem. 314, 499 (197?.)]. Az a) és a b) eljárás (II) általános képletű kiindulási vegyületeiben levő X2 helyettesítő szabad vagy módosított formilcsoportként különösen magát a formilcsoportot jelenti, de az említett csoport például még adott esetben, pl. rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített iminocsoport vagy egy iminiumsó, így különösen egy di-(rövidszénláncú)-alkiliminiumsóis lehet. Az a) és a b) eljárásban használt 01) általános képletű kiindulási vegyületben Xj jelenti a kilépő csoportot és X2 jelenti a szabad vagy módosított formilcsoportot, így olyan 0) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol az -S-C(-B-Z)=€H- általános képletű kétvegyértékű csoport kénatomja közvetlenül a biciklusos gyűrűrendszer a-helyzetéhez kapcsolódik. A (III) általános képletű vegyületekben levő metiléncsoportot (-CII2 -) az aldolkondenzádós-típusú reakcióhoz a fentiekben már meghatározott Z csoport aktiválja, míg a (Illa) általános képletű vegyületek metincsoportjának (-CH-) aktiválását az L csoport végzi. Az L csoport különösen szabad vagy funkcionálisan módosított karboxilcsoport, legelsősorban karboxilcsoport, minthogy ennek a csoportnak a reakció során feltétlenül le kell szakadnia. A tioféngyűrű kialakulását mind az a), mind a b) eljárásban vagy valamilyen savval, vagy előnyösen valamilyen bázissal lehet katalizálni. Alkalmas bázisok például az alkálifém-hidrogén-karbonátok, mint pl. a nátrium-hidrogén-karbonát, az alkálifém-hidroxidot, mint pl. a kálium-hidroxid, valamint a szerves bázisok, így a tri-{rövidszénláncú)-alkil-aminok, mint pl. a trietil-amin. Az a) és a b) eljárásban a (III) vagy a 0IIa) általán os képletű vegyületeket valamilyen prekurzor alakjában is használhatjuk, ezekből in situ a kívánt 011) vagy (Illa) általános képletű vegyületek keletkeznek. Ilyen például a dimerek, mint pl. a merkapto-aoetaldehid dlmeije, vagyis a 2,5-dihidroxi-r,4-ditián. Azok a 01) általános képletű kiindulási vegyületek, melyekben Xj klóratomot, X2 formilcsoportot jelent, ismertek [lásd pl.: Bollettino 27, 279 (1969), Indian J. Chem. 20B, 243 (1981)], vagy amennyiben újak, úgy azokat az ismert vegyületekkel analóg módon elő lehet állítani. így példáid valamely megfelelő (V) általános képletű bidklusos ketovegyületet, mint pl. 4-kromanonokat vagy 4-tiokromanonokat vigy ezekhez hasonlókat példának okáért foszfor-triklorid-oxiddal (foszforoxikloriddal) és dimetil-formamiddal reagáltatunk (Vilsmeier-Haack). Az említett reakdó iminiumsó-köztiterméken keresztül megy végbe, a köztitermék izolálható és azt is fel lehet használni az a) vagy a b) eljárásban [J. Prakt. Chem. 318, 731 (1976)]. A 139.615. számú európai szabadalmi bejelentésben további (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismertetése és a reakdóra vonatkozó részletek találhatók. A 140.830. számú európai szabadalmi bejelentésben olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása van leírva, melyekben Xi halogénatomtól eltérő kilépő csoport és X2 formilcsoport helyett egy módosított formilcsoportot képvisel. Az ilyen vegyületeket előnyösen a megfelelő (II) általános képletű halogén-fornál-vegyületekből kiindulva állítjuk elő,ezek ismertetése a fentiekben le van írva. A halogénatomtól eltérő különféle kilépő csoportokat, mint pl. rövidszénláncú alkoxiesoportot, rövidszénláncú alkil-tio-csoportot, helyettesítetlen vagy helyettesített aminocsoportot vagy ammóniocsoportot, előnyösen a halogénhelyettesítő nukleofil kiszorításával visszük be és ezt egy rövidszénláncú alkanollal vagy rövidszénláncú alkil-merkaptánnal, különösen ezek alkálifémsóival, továbhá ammóniával, valamint primer, szekunder vagy tercier aminokkal történő reakdóval valósítjuk meg. Másfelől egy módosított formilcsoportot előnyösen így lehet kialakítani, hogy a formilcsoporton jól ismert módszerekkel valamilyen átalakítást végzünk, ilyen például az iminek előállítása. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek, vagy azok az ismert vegyületekkel analóg módon előállíthatok. A szóban forgó vegyületek előállításának részletei megtalálhatók például az alábbi irodalmi helyeken: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 31 ,G.P. Ellis (Ed), „Chromenes, Chromanones and Chromones”,New York, 1977,207-428. és 193-206. oldal. így például a 3-feniltio-propionsav vagy a 3-feniloxi-propionsav (ezek adott esetben a 3-helyzetben egy vagy két további helyettesítőt hordozhatnak) ciklizálásával (V) általános képletű 4-kromanonokat vagy 4-tiokromanonokat kapunk [lásd: J. Amer. Chem. Soc. 76, 5065 (1954)]. Az etenil-(2-hidroxi-íenil)-ketonokból, melyek adott esetben az etenilcsoport 2-helyzetében egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehetnek, gyűrűzárási reakcióval (V) általános képletű 4-kromanonokhoz jutunk. Az (V) 196.075 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
