196075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienobenzo-piránok, -tiopiránok és naftotiofének, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 mányosnak számít. Ezek az alábbiak: a) Huniorális immunitási teszt: antitestek termelése egerekben, bovin albuminnal szemben. A 10-100 mg/kg dózisban beadott (I) általános képletű vegyületek - 15 perccel az antigén (bovin albumin) alkalmazása után - stimulálják az említett antigén elleni antitest képződését. Ezt 15-28 nappal később passzív hemagglutinációs módszerrel lehet mérni. b) Celluláris immunitási teszt: késleltetett hiperszenzitivitási reakció egerekben birkák vörösvérsejtjaível szemben. A kísérleti állatoknak a vizsgálni kívánt (1) általános képletű vegyületből 10-100 mg/kg dózist adunk be szubkután, az antigénnel egyidejűleg, aminek hatására az antigén 21 nappal később történő szubkután beadására beindult hlperszenzitívitási reakció időben eltolódik, c) Egerek makrofágjaival vébzett eitotoxieitási teszt tumorsejtek ellen. Egerektől gyűjtött makrofágokat az (1) általános képletű vegyületekkel kezelünk 10—100 mg/kg dózisban és az ilyen sejtek fokozott dtotoxieitást mutatnak a célsejtekkel (tumorsejtek) szemben. A fenti tesztek alapján ki lehet mondani, hogy az immunológiai védelem három fő jellemzője (Immorális immunitás, celluláris immunitás és makrofágok) az 0) általános képletű vegyületek hatására megváltozik és ezek a változások valamennyien a mondott vegyületek immunomodulációs tulajdonságait bizonyítják. Ezek a változatos tulajdonságok különösen alkalmassá teszik az (I) általános kcpletű vegyületeket arra, hogy velük emlősök olyan heveny vagy idült betegségeit kezeljük, amelyeket vírusok, toxinok vagy alkohol okoznak. Az említett betegségek folyamán tulajdonképpen a májnekrózis állapota miatt a májfunkciók rosszabbodása következik be és az új hatóanyagok ezeket a rosszirányú változásokat mérsékelhetik. Az immunológiai védekezést a szóban forgó vegyületek fokozzák és ez a tulajdonság nagyon alkalmassá teszi őket emlősök kezelésére, akár akut, akár krónikus lefolyású vírusos hepatitisz esetén, illetve mindenféle más eset kezelésére, ahol az immunológiai védelmi reakciókban változás következik be, mint például ismételt baktériumos vagy vírusos fertőzéseknél vagy karcinogén betegségeknél. Az utóbbi esetben a vegyületek hatása specifikusan bizonyított a makrofágok tumorsejtekre kifejtett citotoxikus hatásának aktiválásával. Az (I) általános képletű vegyületek még a hajszálerek megnövekedett permeabilitásának csökkentésére is alkalmasak és ezért emlősöknél igen hatásos ödémaellenes szerek. Ezeket a vegyületeket ennélfogva például vénás betegségek kezelésére lehet használni. Kiterjedt ödémákkal járó fokozott mikrovaszkuláris permeabilitást patkányokon galaktózamin és dextrán alkalmazásával lehet előidézni, Az (í) általános képletű vegyületek 10-500 mg! /gk dózisban parenterálisan vagy orálisan alkalmazva az ödémák csökkentésére képesek. Ezt úgy mérjük, hogy a kísérleti álatok szervezetében előbb intravénás injekcióval 112 5 -el jelölt albumint juttatunk be, majd az 112 5 -el jelzett albumin akkumulációjának csökkentését az állat mancsában nKghatározzuk. Ez a mérési módszer a hajszálerek permeabilitásának becslésszerű meghatározására alkalmas és azt O.P. Gulati és szerzőtársai ismertetik az Archives Int. de Pharmacodynamie et de Thérapie 263, 272-287 (1983) irodalmi helyen. A találmány főleg az olyan (I) általános képletű vegyületeket, vagy ezek tautomerjett, sztereolzomerjeit vagy optikai izomerjeit, illetőleg ezen optikai Izomerek elegyét, vagy mindezeknek farmakológiai szempontból elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, ahol az A gyűrű nem helyettesített vagy egy rövidszériláncú alkil-, hidroxil-, rövídszénláncú alkoxiesoportot vagy halogénatomot tartalmaz, Rj és Ra jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy Rj és Rj közül az egyik jelentése fenil- vagy hidroxi-fenil-csoport és a másik jelentése hidrogénatom, vagy Rí és Ra jelentése együtt 4-5 szénatomos alldléncsoport, Y jelentése oxigénatom, kénatom, szulfinil- vagy szulfoníl csoport, X jelentése kétértékű -S-C(-B-Z)=€H- csoport, amelynek -S- atomja közvetlenül kötődik a kétgyűrűs rendszer alfa-szénatomjához, B jelentése közvetlen kötés, 1 -4 szénatomos alkil én-vagy 2—4 szénatomos alkeniléncsoport és Z jelentése karboxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-, halogén-fenil-(rövidszénldncú)-alkoxi-kai bonil-, karbamoil-, rövidszénláncú alkil-karbamoil- vagy' amino-karbamoil-csoport, és abban az esetben, ha B jelentése közvetlen kötés, Z jelentése az előbbieken kívül ciano-, 5-tctrazolil-, vagy forrnil-csoport vagy egy hidroxil- vagy egy rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített imino-metil-csoport vagy halogén-(rövidszénláncú)-alkanoil-amino-csnport is lehet, és abban az esetben, ha B jelentése nieűl én csoport, Z jelentése az alapdefiníciókon kívül hidroxil-, 1 - 20 szénatomos alkanoii-oxi- vagy aminocsoport is lehet, azzal a feltétellel, hogy ha Rt és Rj jelentése egyaránt hidrogénatom, Y jelentése oxigénatom vagy kénatom és X jelentése alfa-S-C(-COOH)=CH-béta, akkor az A gyűrű az előbbiek szerint helyettesített. A találmány leginkább az olyan (I) általános képletű vegyületeket, vagy ezek tautomeijeit, sztereoizomerjeit, vagy optikai izomerjeit, illetőleg ezen optikai izomerek elegyét, vagy mindezeknek farmakologiai szempontból elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, ahol az A-gyűrű helyettesítetlen, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkexiesoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesítve van, R, és Ra egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, vagy egyikük fe nil cső port, mely utóbbi helyettesítetlcn, vagy pedig R, és Ra együtt egy rövidszénláncú ulkiléncsoportot képvisel, Y oxigénatomot, kénatot íot, szulfinilcsoportot vagy szulfonilcsoportot jelent, X egy -S-C(-B-Z)=CH- általános képletű két vegyértékű csoport, melynek kénatomja közvetlenül kapcsolódik a biciklusos gyűrűrendszer a-helyzetéhez és ebben B jelentése közvetlen kötés, 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, míg Z jelentése karboxflesoport, 1-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, karbamod-csoport, rövidszénláncú alkil -karbamoil -csoport, amino-karbamoil -csoport, danocsoport, 5-tetra-196.075 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
