196075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienobenzo-piránok, -tiopiránok és naftotiofének, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 például a 2-hidroxi-etil-amin, a bisz(2-hidroxi-etil)-amin vagy a t ri s z(2 -h i dro xi -c til )-a mi n, továbbá bizonyos karbonsavak bázisos alifás észterei, mint például a 4-amino-benzoesav-2-dietilamino-etil-észter, valamint a rövidszén!áncú alkilén-aminok, mint például az 1-etil-pi peri din. Sóképzésre alkalmas aminok még a cikloalkil-aminok, így például a dicikiohexil-amin, a benzil-aminok, mint például az N.N’-dibenzil-etilén-diamin, vagy a píridin-típusú bázisok, mint például a piridin, a kollídin vagy a kinolin. Azok az (I) általános képletü vegyületek, melyekben valamilyen bázisos csoport van, savakkal addíciós sókat alkotnak. A savak lehetnek például szervetlen savak, mint például hidrogén-klorid, kénsav vagy foszforsav, de használhatunk alkalmas szerves karbonsavakat vagy szulfonsavakat is, így például ecetsavat, trifluor-ecetsavat, borostyánkősavat, fumársavat, borkősavat, metánszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat, illetőleg aminosavakat, példának okáért arginint vagy lizint. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben egyidejűleg egy savas csoport (például szabad karboxil cső port) és egy bázisos csoport (például aminocsoport) van, belső só formájában, vagyis ikerionos formában is létezhetnek. A fenti sók közül a farmakológiai szempontból elfogadható sók előnyösek, izolálási és tisztítási célokra azonban a terápiás célokra egyébként alkalmatlan sókat, mint például a pikrátokat is fel lehet használni. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológia! tulajdonságokkal rendelkeznek. így például kifejezetten stimulálják a hörgőkben a mukociliáris transzportot (vagyis a nyáknak a csillóhámmal történő továbbítását), továbbá megváltoztatják a hörgő- és légcsőmirigyek által produkált nyák szekrécióját, illetve viszkoelaszticitását (azaz viszkozitását és nyúlósságát). A szóban forgó vegyületek az említett tulajdonságaik alapján alkalmasak emlősöknél - az embert is beleértve - bizonyos légúti betegségek, mint pl. a krónikus bronchitis (idült hörghurut) kezelésére. A mukociliáris transzport stimulálását igazolni lehet az úgynevezett „béka-nyelőcső” farmakológiai teszttel. Ennek során a béka nyelőcsövét kibélelő csillóhánr által továbbított részecskék továbbítási sebességét mérjük a Puchelle és szerzőtársai által leírt módszerrel [Bull. Physio, path. resp. 12, 11X-119 (1976)]. -A béka nyelőcsöve a vizsgálni kívánt vegyillet oldatának hozzáadása esetén gyorsabban továbbítja a részecskéket és a transzport sebességének növekedését mérjük. Ezt a hatást már 10'3 — 10"4 vagy még ennél is kevesebb koncentrációban alkalmazott (I)általános képletű vegyülct kiváltja. A szóban forgó vegyületeknek a hörgők simaizmaira kifejtett relaxáló hatását tengerimalacokon, hisztamin-aeroszollal kiváltott hörgőcsörcsök elleni védőhatással lehet kimutatni. Amennyiben a tengerimalacoknak a vizsgálni kívánt 0) általános képletű vegyületből intraperitoneálisan 100 mg/kg, vagy ennél alacsonyabb dózist beadtunk, úgy az állatok 5 percnél hosszabb ideig képesek a hisztamin-aeroszolnak ellenállni, a kezeletlen kontrollok ellenállási ideje nem több, mint 1 percés 30 másodperc. A nyákminták vis/koelaszticitásának az (I) általános képletű vegyületek hafására bekövetkező változását C. Marriott szerint [Advances in experimental Medicine and Biology 144,75 84 (1981)] egy mikroreométerrel mérjük. A nyákot friss tengerimalac-gyomor-kaparékból nyerjük és azt a vizsgálat céljaira való felhasználás előtt biokémiai úton tisztítjuk. A vizsgálni kívánt vegyületeket valamilyen speciális oldószerben, így desztillált vízben, foszfátpufferben, metanol és víz elegyében vagy DMSO-ban (dimetil-szulfoxidban) oldjuk. A nyák 50 mg-nyi alikvot részét elegyítjük 5 -10 jul kísérleti oldattal. Ezután a mintákat összekeverjük, centrifugáljuk és 30 percig inkubáljuk, hogy a kölcsönhatás (interakció) bekövetkezzen. Ezt követően az egyes mintákat betöltjük egy oszcilláló mágneses mikroreométer gömbalakú kamrácskájába,amiben egy 200 pm átmérőjű és vasból készült gömböcske van a mintában centrálisán elhelyezve, majd a mintát ebben az állapotában 5 percig nyugalomban tartjuk. A reológiai viselkedést 25 °C hőmérsékleten 0,1 Hztől 20 Hz-ig terjedő frekvenciatartományban mérjük és értékeljük. A nyák elaszticitásí modulusza (jele: G ) megváltozik, előnyösen csökken, de a növekedése is bekövetkezhet az (l) általános képletű vegyületek alkalmazása következtében. Az (I) általános képletű vegyületek nyákelválasztásra kifejtett (mukoregulátor) hatását ki lehet értékelni az úgynevezett „Ussing Chamber method” alkalmazásával, ez. a Respirât. Environ. Exerdse Physiol. 49, 1027-1031 (1980) irodalmi helyen van leírva. Az említett módszer szerint tengerimalacokból kipreparált légcsődarabokat fiziológiai konyhasóoldatban életben tartunk. A tracheális mirigyek kivezető nyílásait fénymikroszkóp segítségével megfigyeljük. A nyákkiválasztást vagy elektromos ingerléssel, vagy az inkubációs közegbe történő pilokarpin-adagolással megindítjuk. Ezután a kitüremkedő nyákdombocskák számát és azok felületét videorekorder — vagyis szalagos képmagnetofon — segítségével rögzítjük. Amennyiben a vizsgálni kívánt (I) általános képletű vegyületeket mindössze 10"4 mól, vagy ennél is alacsonyabb koncentrációban az inkubációs közeghez adjuk, úgy ez meg fogja változtatni mind a nyákdombocskák számát, mind azok felületét, ami a nyák szekréciójának megváltozására utal. Az (I) általános képletű vegyületek még olyan tulajdonságokkal is rendelkeznek, hogy májnekrózis vagy immunomoduláció megelőzésére is képesek. A szóban forgó vegyületek májnekrózis-ellenes tulajdonságait patkányokon végzett galaktózamin-hepatitisz-teszttel és egéren végzett szén-tetraklorid-hepatitisz-teszttel lehet igazolni. A patkányokon gálák tózaminnal kiváltott hepatitisz a vírusok által okozott emberi hepatitiszre jellemző morfológiai és biokémiai elváltozások pontos és jól reprodukálható modellje, amely mint ilyen, jól ismert [K. Decker és szerzőtársai: Adv. enzyme regül. 11,205 (1973)]. A patkányokat az (I) általános képletű vegyületek 10-200 mg/kg-nyi intraperitoneálisan vagy orálisan beadott dózisai megvédik mind a galaktózamin, mind a szén-tetraklorid által okozott májnekrózistól. A májra gyakorolt hatást meg lehet becsülni a plazma-transzaminázok mennyiségéből és a petobarbitállal kiváltott alvás idejének mérése révén, ez ugyanis a májfunkcióra utaló adat. A szóban forgó vegyületek immunomodulációs tulajdonságait egy olyan tesztsorozattal lehet igazolni, me'yek használata az immunológiában már hagyo-3 196.075 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
