196072. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás oxolinsav előállítására
1 2 Találmányunk az (I) képletű l-etil-6,7-metiiéndioxl 4 -oxo -1,4 -dihi d ro -ki nolin-3-karbonsav (a továbbiakban „oxolinsav’’) nagy hatású kemoterápentikum igen tiszta formában való előállítására vonatkozik. Jelen leírásban az általános képletekben a változó szubsztituensek jelentése min dig a következő: R jelentése állal csoport, Ríjelentése aikilcsoport, Árjelentése anion. Oxolinsav előállítására sok eljárás született, a (III) általános képletű vegyidet alkilezésével, amelyek az alkilező-szerekben, az alkilezés kivitelezésében, a feldolgozási metoxikában különböznek egymástól (J. Med. Chem. 11,160/1968/:M 4148 sz. francia szabadalmi leírás). A kívánt minőségű tennék kétféle módon is előállítható: vagy a (II) általános képletű észter, vagy az (I) képletű karbonsav tisztítása által. Az észter derítése elvégezhető vizes vagy egyéb oldószeres közegben is (pl. J. Med. Chem. 11, 160). A vizes módszer előnye, hogy a tisztítás hatásfoka jó, hátránya viszont, hogy igen nagy térfogatokban kel? dolgozni, mert legfeljebb 3%-os oldat készíthető ebben a közegben. Az (I) képletű oxolinsav tisztítására oldószeres. átkristályosítást javasolnak. Az oldószeres eljárások hatásfoka gyenge, csak többszöri derítéssel állítható elő megfelelő tisztaságú anyag, s a felhasznált oldószerek mind egészségvédelmi (pl. kloroform), mind tűzvédelmi szempontból (pl. petroléter) fokozott figyelmet követelnek, ezért nagyüzemi gyakorlatban használatuk kerülendő. Az alábbiakban ismertetendő találmányunk azokon a kísérleteken alapszik, amelyeket a (jll) általános képletű észter trietilfoszfátos, etiljodidos, dietilszulfátos és p-toluol-szulfonsav-etilészteres alkilezése után savas kezeléssel kapott anyag szennyeződéseinek kromatográfiás elkülönítése, és tulajdonságainak felderítése során szereztünk. Azonosítottunk néhány színes szennyeződést és szisztematikus technológiát dolgoztunk ki a melléktermékek eliminálására. Az alábbi szennyeződéseket érdemes kiemelni : Intenzíven narancssárga színű 3 (IV) képletű vas-komplex, amely igen nagy stabilitással rendelkezik. A komplex oldékonysági tulajdonságai 1-13 közötti pH-tartományban, vizes közegben teljesen hasonlóak az oxolinsavéhoz, s ezért nem is távolítható el mellőle úgy, hogy az oxolinsav savas vagy lúgos oldatát megderítjük. A kiindulási anyagként használt (III) általános képletű vegyület mindig tartalmaz az előállításra alkalmazott reakcióból eredően (V) képletű sárga karbonsavat, amelynek komplexképző hajlama hasonló az oxolinsavéhoz. Mivel a kinolin-gyűrű kialakítása magas nőmérsékleten (230-320 °C) történik, és ilyen hőmérsékleti tartományban üzemeltetett készülékek szerkezeti anyaga csak vas-ötvözet lehet, vas-komplex képződésére már ekkor megvan a lehetőség. Az (V) képletű anyag amfoter jellegénél fogva, lúgos vagy savas kezeléssel nem távolítható el a hasonló tulajdonságú terméktől. Ennek megjelenésével mindig számolni kell, hiszen az alkilezési reakcióban mindig marad vissza el nem reagált (III) általános képletű észter, amelyből az (V) képletű anyag az alldlezést követő hidrolízis során képződik. További szennyeződés a (VI) általános képletű kvatemer ammónium-só, amelynek színe az aniontól függően a narancssárgától a sötétbarnáig változhat. Ez az alkilezési reakció során képződik, s csak igen hosszú (több mint 24 órás) lúgos főzéssel bontható el. A fenti adatok birtokában azt a feladatot tűztük magunk elé, hogy az értékes gyógyszerhatóanyagot a fenti melléktermékektől szelektíven elválasszuk, majd siker esetén az így kidolgozott elválasztási lépéseket a gyártástechnológiába építsük. Találmányunk alapját azok a felismerések képezik, amelyek lehetővé teszikjiogy az előzőekben bemutatott szennyező anyagokat az oxolinsav mellől maradéktalanul eltávolítsuk: Megállapítottuk, hogy az oxolinsav-vas-komplex bizonyos oldószerekben jobban oldódik, mint az oxolinsav, vagy annak valamelyik sója, és ezáltal mellőle szelektíven kioldható. Felismertük, hogy a (VI) általános képletű színezék (a kation a színező ion) bizonyos kationcserére képes adszorbenseken megköthető és így az oxolinsav mellől ioncsere-adszorbcióval eltávolítható. Megállapítottuk, hogy a szín a benne levő aniontól függ: foszfát-ion jelenlétében a szín intenzitása erősebb, mint szulfát vagy klorid (közepes barna színű) esetén. Azt is megállapítottuk, hogy savas forraláskor az (V) képletű karbonsav dekarboxileződik, és a dekarboxileződött termék ezzel egyidejűleg oldatba vihető, ha a reakcióközeg víznek különböző alkoholokkal vagy ketonokkal képzett változó összetételű elegye. Ilyenkor a (VII) képletű lanolinnak az a mennyisége is feloldódik, amely az alkilezési reakcióban használt kiindulási anyagot kísérte. Az említett savas kezelés további előnye, hogy az etilezés során esetlegesen keletkező kátrányos természetű anyagokat is oldatban tartja. Találmányunk értelmében sikerült olyan oxdinsavat előállítanunk, amelynek tisztasága meghaladja a gyógyszerkönyvekben megkövetelt tisztaság fokot és — tudomásunk szerint először a kémiai irodalomban — sikerült tiszta fehér színű oxolinsavat izolálnunk. Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű oxolinsav előállítására (III) általános képletű észter vagy (VIII) általános képletű só etilezésével és a kapott (II) általános képletű észter megbontásával. Az etilezés során kapott, (II) általános képletű észtert és melléktermékként (III) általános képletű észtert és (IX) képletű savamidot is tartalmazó keveréket alkoholos vagy ketonos oldatban 1-10 t%-os vizes ásványi savval kezeljük, 50-100 °C-on 0,5-6 órán át. Ezáltal a (II) általános képletű észter (I) képletű oxolinsawá, ,a nem reagált (III) általános képletű észter pedig (V) képletű savvá alakul, az (V) képletű sav dekarboxileződik és az így kapott (VII) képletű vegyület a ieakció-elegyben feloldódik. Az izolálás után kapott, (I) képletű oxolinsavat és ((V) és (V) általános képletű mellékterméket tartalmazó keveréket az alább felsorolt elválasztási''lépéseknek vetjük alá: a (IV) képletű komplex eltávolítására a) a keveréket olyan kétfázisú rendszerben, amely vizet és vízzel kevéssé elegyedő szerves oldószert tartalmaz, feloldjuk pH= 9-11 értéken, majd pH = 6,5-196.072 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
